Samenvatting

Een gestoorde nuchtere glykemie of een gestoorde glucosetolerantie verhogen de kans op het ontwikkelen van diabetes type 2. Het effect van leefstijlinterventies en medicatie (acarbose, metformine, orlistat, en troglitazon) op de incidentie van diabetes in deze populatie werd reeds in verschillende studies onderzocht (1,2).

RRR: relatieve risicoreductie; GGT: gestoorde glucosetolerantie; GNG: gestoorde nuchtere glykemie

In 191 onderzoekscentra in 21 landen rekruteerde men 24 592 volwassenen ≥30 jaar. Inclusiecriteria: gestoorde nuchtere glykemie (6,1 tot 7,0 mmol/l (110 tot 126 mg/dl) en twee uur na toedienen van 75 g glucose <11,1 mmol/l (<200 mg/dl)) of een gestoorde glucosetolerantie (nuchtere glykemie <7,0 mmol/l (126 mg/dl)) en twee uur na toedienen van 75 g glucose ≥7,8 mmol/l en <11,1 mmol/l (≥140 en <200 mg/dl)). Exclusie: personen met een voorgeschiedenis van diabetes mellitus, hartfalen of een intolerantie voor thiazolidinediones. 5 269 personen met een gemiddelde leeftijd van 54,7 (SD 11) jaar (60% vrouw) en een gemiddelde BMI van ongeveer 31 (SD 5,6) werden opgenomen in de studie. Bij 57% was alleen de glucosetolerantie gestoord, bij 14% alleen de nuchtere glykemie en bij de rest beide.

Na een placebo inloopperiode van 17 dagen werden de patiënten, die ≥80% van de medicatie hadden ingenomen, dubbelblind gerandomiseerd in twee groepen: een interventiegroep die dagelijks 8 mg rosiglitazon nam (n= 2 635) en een placebogroep (n= 2 634). Tijdens het verloop van de studie kregen alle deelnemers herhaaldelijk advies over gezonde voeding en leefstijl. De resultaten van de interventie met ramipril zijn elders gepubliceerd.

Primair eindpunt: incidentie van diabetes mellitus en overlijden. Secundaire eindpunten: terugkeer naar normale nuchtere glykemie en normale glucosetolerantie, een samengesteld eindpunt van cardiovasculaire gebeurtenissen (MI, CVA, cardiovasculair overlijden, revascularisatieprocedures, hartfalen, nieuw ontstane angor, ventriculaire aritmieën met reanimatie), de individuele componenten van dit samengestelde eindpunt, renale incidenten en glykemie. De analyse werd uitgevoerd volgens intention-to-treat.

De mediane studieduur was drie jaar (range 2,5 tot 4,7). Slechts 71,7% in de rosiglitazongroep en 75,1% in de placebogroep was therapietrouw (≥80% van de medicatie ingenomen) op het einde van de studie. In de rosiglitazongroep bereikten significant minder personen het primaire eindpunt dan in de placebogroep (zie tabel). Dit effect werd niet beïnvloed door aan- of afwezigheid van gestoorde nuchtere glykemie of gestoorde glucosetolerantie aan het begin van de studie, de regio waarin men woonde, etniciteit, geslacht of leeftijd. Het effect was significant groter bij personen met een BMI >28 vs <28 en een taille-heup ratio >104 vs <91,5 cm. In de rosiglitazongroep bereikten 1 330 (50,5%) personen normoglykemie versus 798 personen in de placebogroep (HR 1,71; 95% BI 1,5 tot 1,87; p<0,0001). Er was geen significant verschil in het aantal cardiovasculaire gebeurtenissen tussen de rosiglitazon- en de placebogroep, behalve voor hartfalen (14 patiënten in de rosiglitazon- versus 2 in de placebogroep; p 0,01). Er was 2,2 kg meer gewichtstoename in de rosiglitazongroep vergeleken met placebo (p<0,0001), met vooral een toename in heupomtrek (p<0,0001).

De auteurs besluiten dat bij volwassenen met een gestoorde nuchtere glykemie en/of een gestoorde glucosetolerantie, dagelijkse inname van 8 mg rosiglitazon over een periode van drie jaar de incidentie van diabetes mellitus type 2 reduceert en de kans op normoglykemie verhoogt.

Canadian Institutes of Health Research, Sanofi-Aventis, GlaxoSmithKline en King Pharmaceuticals. De sponsors maakten deel uit van de stuurgroep maar hadden geen rol in de verzameling, de analyse en de publicatie van de resultaten.

Belangenvermenging

Verschillende auteurs ontvingen honoraria van de sponsorende farmaceutische firma’s.

Bespreking

In deze dubbelblinde, placebogecontroleerde RCT rapporteert men een intermediaire uitkomstmaat, ‘preventie van ontstaan van diabetes’, in plaats van de klinisch veel belangrijker uitkomst ‘vermijden of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties’. Dit is echter moeilijker te bestuderen. Ook alle andere vroeger uitgevoerde studies hieromtrent gebruikten deze intermediaire uitkomstmaat (zie overzicht).

Deze studie bevestigt nogmaals het hoge risico van het ontwikkelen van diabetes mellitus type 2 bij obese personen met gestoorde nuchtere glykemie of glucosetolerantie: 25% over drie jaar in de placebogroep. De DREAM-studie toont aan dat rosiglitazon de evolutie naar diabetes type-2 significant afremt met ongeveer 60%. De auteurs berekenen dat voor iedere 1 000 personen behandeld met rosiglitazon gedurende drie jaar, er 144 minder personen diabetes zullen krijgen, ten koste van vier tot vijf gevallen van hartfalen extra. Of dit effect blijft op lange termijn (studieduur was gemiddeld drie jaar) en na het stoppen van de medicatie is onbekend. Het is evenmin duidelijk of dit ook zal resulteren in een daling van de cardiovasculaire, renale, retinale en andere complicaties van diabetes.

Zoals bij alle glitazones was een gewichtstoename te verwachten (ongeveer 2 kg). Deze berust voor een deel op toename van vetweefsel (maar ter hoogte van de heup en dus metabool minder ongunstig). De kleine, doch significante, stijging van de frequentie van hartfalen in de rosiglitazongroep was 10 keer lager dan in de ProACTIVE-studie (3). Maar de patiënten geïncludeerd in de ProACTIVE-studie hadden een duidelijk hoger cardiovasculair risico dan in de DREAM-studie. Alhoewel er geen botfracturen zijn vermeld, is dit toch het signaleren waard. In een addendum van de recente ADOPT-studie (4) rapporteert men namelijk met rosiglitazon een significante stijging van het aantal fracturen van humerus, hand en voet, echter alleen bij vrouwen. Inmiddels heeft de fabrikant van een ander glitazon (pioglitazon) een analoog probleem gesignaleerd, zodat het vermoedelijk om een klasse-effect gaat. Ook dierproeven suggereren een ongunstige invloed van glitazones op het botmetabolisme.

Opvallend in deze kortdurende studie is dat aan het einde van de studie slechts 71,7% van de rosiglitazongroep en 75,1% van de placebogroep minstens 80% van de studiemedicatie hadden genomen. Dit toont nogmaals hoe moeilijk het is om asymptomatische personen te motiveren om levenslang preventieve medicatie te nemen.

Met deze studie voegt rosiglitazon zich bij de groep van interventies die de evolutie naar diabetes kunnen tegenhouden bij patiënten met gestoorde nuchtere glykemie of gestoorde glucosetolerantie. De risicodaling van 60% komt overeen met wat door leefstijlinterventies bekomen werd (1 ,5) (zie overzicht). Met troglitazon (dat inmiddels van de markt is genomen wegens risico van leverinsufficiëntie) werd een zelfde resultaat bekomen als in deze trial6. Het effect van acarbose (een alfaglucosidaseblokker) (2,7) en orlistat (een lipaseremmer)8 was lager dan met rosiglitazon. In de DPP (9) was het algemene effect met metformine minder, maar in de obese subgroep vergelijkbaar met de resultaten van de DREAM-studie. Van de tot nu toe bestudeerde interventies kon men enkel met dieet en leefstijlmaatregelen een beschermend effect aantonen dat voortduurde tot vier jaar na de interventie.

Besluit

Deze studie toont aan dat bij obese patiënten met gestoorde nuchtere glykemie of gestoorde glucosetolerantie, behandeling gedurende drie jaar met rosiglitazon 8 mg/d de incidentie van diabetes type-2 kan reduceren. Het beschermende effect van rosiglitazon weegt echter niet op tegen de onzekerheid over een langdurige blijvende bescherming, het risico van ernstige ongewenste effecten (hartfalen), de hoge kostprijs en de onzekerheid over een bescherming tegen het ontstaan van latere diabetescomplicaties.

In de praktijk zal men bij patiënten met gestoorde nuchtere glykemie of glucosetolerantie in de eerste plaats de voordelen van een matige calorierestrictie door gezonde voeding in combinatie met een matige verhoging van fysieke activiteit voorstellen. Enkel voor hoogrisicopatiënten met verdere evolutie van hun glucose-intolerantie kan men een medicamenteuze interventie overwegen. Metformine en acarbose hebben hierbij de voorkeur vanwege hun betere veiligheid.

1. Wens J. Kan een gezonde leefstijl diabetes voorkomen? Huisarts Nu (Minerva) 2002;31(1):45-7.
2. Vermeire E. Farmacologische preventiestrategie voor diabetes type 2. Minerva 2003;2(3):49-50.
3. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al; PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279-89.
4. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al; ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006;355:2427-43.
5. Lindstrom J, Ilanne-Parikka P, Peltonen M, et al; Finnish Diabetes Prevention Study Group. Sustained reduction in the incidence of type 2 diabetes by lifestyle intervention: follow-up of the Finnish Diabetes Prevention Study. Lancet 2006;368:1673-9.
6. Knowler WC, Hamman RF, Edelstein SL, et al; Diabetes Prevention Program Research Group. Prevention of type 2 diabetes with troglitazone in the Diabetes Prevention Program. Diabetes 2005;54:1150-6.
7. Chiasson J-L, Josse RG, Hanefeld M, et al, STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 2002;359:2072-7.
8. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjostrom L. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care 2004;27:155-61.
9. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403.