Samenvatting

Achtergrond

Vaak wordt de dosis sulfonylurea of metformine progressief opgedreven om een glykemische controle te behouden. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat de dosisantwoordcurve van sulfonylurea op termijn afvlakt en uit de UKPDS is gebleken dat 50% van de diabetici na drie jaar behandeling meerdere klassen van geneesmiddelen nodig heeft om een goede metabole controle te behouden (1).

Bestudeerde populatie

In 48 Noord-Amerikaanse centra rekruteerde men 357 mannen en vrouwen ouder dan 60 jaar met type 2-diabetes, die langer dan drie maanden werden behandeld met een submaximale dosis sulfonylurea en een nuchtere glykemie hadden tussen 126 en 250 mg/dl. Personen met ernstige of instabiele angor, coronaire insufficiëntie of hartfalen (NYHA klasse III/IV) werden uitgesloten. Uiteindelijk werden 227 diabetici met een gemiddelde leeftijd van ongeveer 68 (SD 6) jaar (70% man) in de studie opgenomen. Ze hadden gemiddeld 6,8 (SD 6) jaar diabetes en de gemiddelde waarden waren voor de BMI ongeveer 30 (SD 5), voor de nuchtere glykemie 168 mg/dl en voor het HbA1c 7,7% (SD 1). Van de deelnemers nam 99% minstens één bijkomend geneesmiddel, 57% had hypertensie en 47% dyslipidemie.

Onderzoeksopzet

Dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie. Na een inloopfase van vier weken, waarin de behandeling werd overgeschakeld op tweemaal daags 10 mg glipizide + éénmaal daags placebo, werden de deelnemers verdeeld in een groep die verder glipizide en placebo kreeg (n=111) en een groep die éénmaal daags 4 mg rosiglitazon en tweemaal daags 10 mg glipizide kreeg (n=116). De dosissen rosiglitazon (en placebo) en glipizide werden opgetitreerd tot respectievelijk maximaal 8 mg/dag en 30 tot 40 mg/dag om de doelstellingen van de American Diabetes Association te bereiken. Bij onvoldoende controle kon men glipizide stopzetten en overschakelen op insulinetherapie. De studie liep over een periode van 24 maanden.

Uitkomstmeting

Het primaire eindpunt was ziekteprogressie, gedefi-nieerd als een nuchtere glykemie >180 mg/dl ondanks maximaal opgetitreerde studiemedicatie. Secundaire eindpunten waren: noodzaak van titratie tot maximale dosis glipizide, wijziging van nuchtere glykemie, HbA1c, serumlipiden en insulineresistentie en veranderingen op een reeks vragenlijsten (o.a. de SF-36) na 24 maanden behandeling. Ook bezoeken aan een spoedgevallendienst, hospitalisaties en symptomen van hypoglykemie werden geregistreerd. De analyse gebeurde volgens intention-to-treat.

Resultaten

Van de deelnemers bereikten 147 personen (90 in de rosiglitazon- en 57 in de glipizidegroep) het einde van de studie. De ziekteprogressie trad op bij 28,7% van de personen in de glipizidegroep versus 2% in de rosiglitazon + glipizidegroep (HR 0,048; p<0,0001). In de rosiglitazon + glipizidegroep bleef 51,3% van de patiënten gecontroleerd met een dosis van 4 mg rosiglitazon en 2 x 10 mg glipizide en moest slechts 11,3% een maximale dosis glipizide krijgen versus 48,1% in de glipizidegroep. Op het einde van de studie waren in de rosiglitazon + glipizidegroep nuchtere glykemie, HbA1c en insulineresistentie significant gedaald ten opzichte van de glipizidegroep. Meer personen in de glipizidegroep vielen uit de studie wegens dalende glykemische controle. Studieuitval wegens ongewenste effecten en incidentie van symptomatische hypoglykemie waren niet verschillend tussen beide studiegroepen. In de rosiglitazon + glipizidegroep waren er significant minder hospitalisaties en bezoeken aan een spoedgevallendienst en was de hospitalisatieduur significant korter dan in de glipizidegroep. De tevredenheid met de behandeling was groter in de rosiglitazon + glipizidegroep, maar er was geen significant verschil in SF-36-score.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat bij type 2-diabetespatiënten ouder dan 60 jaar, toevoeging van rosiglitazon aan glipizide de glykemische controle verbetert en de ziekteprogressie vertraagt in vergelijking met een dosisverhoging van glipizide. De combinatietherapie verbeterde bovendien de tevredenheid met de behandeling en verminderde het aantal hospitalisaties en de hospitalisatieduur. Vroege toevoeging van rosiglitazon is een effectieve behandelingsoptie bij oudere diabetici die onvoldoende gecontroleerd zijn met enkel glipizide.

Financiering

Niet vermeld

Belangenvermenging

Werknemers van GlaxoSmithKline waren betrokken bij de data-analyse. Eén van de auteurs is werknemer bij GlaxoSmithKline.

Bespreking

Methodologische bedenkingen

De RESULT-studie is de eerste prospectieve studie die het effect van de combinatie van rosiglitazon met glipizide vergelijkt met glipizide alleen. Opvallend is de hoge totale studieuitval van 35%. In de glipizidegroep was de uitval zelfs bijna 50%, vooral omwille van gebrek aan effect van de behandeling. Er zijn weinig gegevens over de personen in de glipizidegroep die op het einde van het optitreren zijn overgeschakeld op insuline. We weten alleen dat het er elf waren. Een vergelijking tussen de rosiglitazongroep en de ’insulinegroep‘ is dus onmogelijk. De geïncludeerde populatie is niet representatief voor de dagelijkse huisartspraktijk. Personen met ernstige of instabiele angor, coronaire insufficiëntie en ernstig hartfalen waren uitgesloten. De resultaten van deze studie zijn daarom niet veralgemeenbaar. Daarnaast zijn de primaire en zeker de secundaire eindpunten intermediair. De primaire eindpunten laten vermoeden dat er een kans bestaat op minder complicaties, maar daar zijn geen argumenten voor. Enerzijds is de tijd tot falen van monotherapie een interessant gegeven vanuit fysiopathologisch standpunt en kunnen de resultaten een brug slaan tussen onderzoek en klinische praktijk. Anderzijds zijn er geen argumenten om op basis van intermediaire eindpunten rosiglitazon een nieuwe plaats te geven in het medicamenteuze beleid van type 2-diabetes.

Eerder onderzoek

Het effect van de associatie van metformine en rosiglitazon werd eerder aangetoond in een RCT, waarin de deelnemers rosiglitazon kregen toegevoegd aan 2,5 g metformine per dag in vergelijking met metformine alleen. De NNT om een HbA1c <7% te bereiken bedroeg slechts zeven  (2). De effectiviteit van de associatie met metformine en sulfonylurea werd ook gesuggereerd in een recent gepubliceerde Duitse observationele studie met 19 962 personen met slecht gecontroleerde type 2-diabetes (3). Globaal genomen reduceerde rosiglitazon op significante wijze het HbA1c. De proportie van personen die een HbA1c ≤7% bereikte, nam toe van 13,9% tot 55,5%. Deze resultaten zijn consistent met resultaten van klinische trials. De toevoeging van rosiglitazon aan de bestaande medicamenteuze behandeling werd echter nooit vergeleken met de toevoeging van insuline aan de basistherapie.

Een aandachtspunt bij de talrijke onderzoeken over thiazolidinediones (glitazonen) is hun impact op de β-celfunctie en de ziekteprogressie bij type 2-diabetes en bij gestoorde glucosetolerantie (4). Op dit ogenblik is er onvoldoende evidentie dat daling van de insulineresistentie ook de kans op cardiovasculaire complicaties verkleint.

Ongewenste effecten

Van rosiglitazon zijn de volgende ongewenste effecten bekend: perifeer oedeem, vochtretentie, bij risicopersonen ontstaan of toename van bestaand hartfalen en verstoring van de levertesten (5). Cardiovasculaire problemen, nl. een toegenomen risico van hartfalen, werden ook bij andere glitazonen beschreven (6,7), evenals maculair oedeem (8).

Aanbevelingen

NICE adviseert om een glitazon toe te voegen alleen bij patiënten die met monotherapie geen goede metabole controle hebben en die de combinatie van metformine met sulfonylurea niet verdragen (vanwege een specifieke contra-indicatie of ongewenste effecten). Glitazon mag metformine of sulfonylurea niet vervangen als de patiënt deze combinatie verdraagt, maar wel wanneer goede metabole controle uitblijft (9).

Tot dezelfde conclusie kwamen eerdere duidingen in Minerva (6,10). Ook de WVVH-Aanbeveling Diabetes Mellitus stelt: ”Om de plaats van de glitazonen te kunnen bepalen is het noodzakelijk de associatie glitazonen + metformine of glitazonen + sulfonylurea te vergelijken met een andere associatie of met insuline, hetgeen nog niet is gebeurd”  (11).

Besluit

Deze studie toont dat toevoeging van rosiglitazon aan glipizide bij type 2-diabetici ouder dan 60 jaar de metabole controle significant verbetert en de ziekteprogressie vertraagt. Er zijn echter belangrijke methodologische beperkingen en de resultaten kunnen niet veralgemeend worden naar patiënten in de huisartspraktijk. De positie van rosiglitazon in het therapeutische beleid van de huisarts blijft daarom onvoldoende onderbouwd. Er is nog niet onderzocht of er een verschil is in optreden van complicaties en in kosteneffectiviteit tussen rosiglitazon en overschakelen. Alleen bij personen die metformine en sulfonylurea niet verdragen, kan overschakelen op rosiglitazon overwogen worden.

1. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA 1999;281:2005-12.
2. Fonseca V, Rosenstock J, Parwardhan R, Salzman A. Effect of metformin and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. A randomised controlled trial. JAMA 2000;283:1695-702.
3. Rosak C, Standl E, Reblin T, et al. Rosiglitazone is effective and well-tolerated in a range of therapeutic regimens during daily practice in patients with type 2 diabetes. Int J Clin Pract 2006;60:1040-7.
4. Goldstein BJ. Closing the gap between clinical research and clinical practice: can outcome studies with thiazolidinediones improve our understanding of type 2 diabetes? Int J Clin Pract 2006;60:873-83.
5. Glitazones and hepatic and cardiac risks. Prescrire Int 2003;12:225.
6. van Driel M, Christiaens T. Pioglitazon bij diabetes: ongefundeerd optimisme. Minerva 2006;5(5):74-6.
7. Mudaliaz S, Henry RR. New oral therapy for type 2 diabetes mellitus. Diabetes Care 2004;21:518-24.
8. Kendall C, Wooltorton E. Rosiglitazone (Avandia) and macular edema. CMAJ 2006;174:623.
9. National Institute of Health and Clinical Exellence. Glitazones in the treatment of type 2 diabetes. NICE 2003. Technology Appraisal Guidance, no 63. (Review of current guidance no 9 and no 21). www.nice.org.uk/guidance/TA63
10. Wens J. Glitazones: een nieuwe behandeling voor diabetes type 2? Huisarts Nu (Minerva) 2000;29(10):462-4.
11. Wens J, Sunaert P, Nobels F, et al. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: diabetes type 2. WVVH, oktober/november 2005.

Glipizide: Glibenese®, Minidiab®

Rosiglitazon: Avandia®