Samenvatting

Achtergrond

Patiënten met diabetes hebben een hoog risico van fataal en niet-fataal myocardinfarct en CVA. Pioglitazon is een thiazolidinedione dat de nuchtere en postprandiale glucosespiegels verlaagt en de insulinegevoeligheid stimuleert ( 1). Op basis van indirecte evidentie uit studies met andere orale antidiabetica suggereert men dat pioglitazon het aantal macrovasculaire complicaties bij diabetici kan reduceren.

Bestudeerde populatie

In huisartspraktijken en cardiologische poliklinieken werden 5 602 diabetes type 2-patiënten gerekruteerd, van wie 5 238 in de studie zijn opgenomen. Macrovasculaire pathologie bij aanvang van de studie was een inclusiecriterium: 48% had objectieve evidentie voor coronaire arteriële pathologie, 47% had een voorgeschiedenis met myocardinfarct, 19% met CVA, 31% had een PTCA of CABG ondergaan en 49% voldeed aan twee of meer macrovasculaire inclusiecriteria. De deelnemende patiënten waren tussen 35 en 75 jaar (gemiddeld 62 jaar en 67% man), hadden een HbA1c >6,5% (gemiddeld 7,9%) ondanks behandeling met dieet met of zonder orale antidiabetica (met of zonder insuline), een gemiddelde BMI van 31, 46% had ooit gerookt (14% rookte nog steeds), 76% had hypertensie en 43% had aanwijzingen voor microvasculaire aandoeningen (retinopathie, nefropathie, neuropathie). Vier procent werd behandeld met alleen dieet, 30% met één oraal antidiabeticum (<1% met insuline), 25% met de combinatie van metformine en sulfonylurea en de rest met een combinatie van insuline met ofwel metformine, ofwel sulfonylurea, ofwel beide.

Onderzoeksopzet

In deze multicenter gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie werden de patiënten verdeeld in twee groepen, die naast hun medicatie ofwel 15 tot 45 mg pioglitazon (n=2 605), ofwel placebo (n=2 633) kregen. Streefdoel van de behandeling was een HbA1c<6,5%. Patiënten werden in de eerste twee maanden maandelijks, vervolgens tot een jaar, tweemaandelijks en daarna driemaandelijks gezien. Bloed- en urineonderzoek en ECG werden op regelmatige tijdstippen uitgevoerd.

Uitkomstmeting

Het primaire eindpunt was (tijd vanaf randomisatie tot) een samengesteld eindpunt met globale mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct (inclusief ‘stil infarct’), CVA, acuut coronair syndroom, interventie van coronaire of beenarteriën of amputatie boven de enkel. Voornaamste secundaire eindpunt in deze publicatie was (tijd tot) één van de volgende eindpunten: globale mortaliteit, myocardinfarct (exclusief ‘stil infarct’) of CVA. Andere secundaire eindpunten waren: cardiovasculaire mortaliteit en tijd tot de verschillende onderdelen van het primaire eindpunt. Alle analyses werden uitgevoerd met een proportional hazards model en volgens intention-to-treat.

Resultaten

De gemiddelde duur van de follow-up was 34,5 maanden en slechts twee patiënten waren ‘lost to follow-up’. In de pioglitazongroep hadden 514 van de 2 605 patiënten één van de componenten van het primaire eindpunt doorgemaakt, vergeleken met 572 van de 2 633 in de placebogroep (HR 0,90; 95% BI 0,80 tot 1,02; p=0,095, dus niet significant). Het secundaire eindpunt (globale mortaliteit, myocardinfarct of CVA) werd vastgesteld bij 301 patiënten in de pioglitazongroep versus 358 in de placebogroep (HR 0,84; 95% BI 0,72 tot 0,98; p=0,027). In de pioglitazongroep werd 6% gehospitaliseerd wegens hartfalen versus 4% in de placebogroep (p=0,007). Er was geen verschil in mortaliteit door hartfalen (1%).

Conclusie van de auteurs

De auteurs concluderen dat pioglitazon het aantal gebeurtenissen van het samengestelde eindpunt globale mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct en CVA bij diabetes type 2-patiënten met een hoog cardiovasculair risico reduceert.

Financiering

‘Takeda Pharmaceutical Company’ en ‘Eli Lilly and Company’

Belangenvermenging

De beide sponsors waren elk met een stemgerechtigd lid vertegenwoordigd in de internationale ‘steering committee’ en het uitvoerend comité, die de analyse en interpretatie van de data uitvoerden en het artikel schreven. Alle auteurs hadden vergoedingen ontvangen van de betrokken firma’s of waren medewerkers ervan.

Bespreking

De publicatie van deze studie is niet ongemerkt voorbijgegaan. Met enige regelmaat wordt u er, ook via wetenschappelijke tijdschriften, aan herinnerd dat u nu ‘ook uw diabetespatiënt extra bescherming’ kunt geven. En dit keer met een referentie naar een wel zeer gerenommeerde bron, ‘The Lancet’. Moeten we daar dan nog aan twijfelen? Wij denken van wel.

Methodologische bedenkingen: de bestudeerde populatie

Deze studie behandelt een relevante klinische vraag en rapporteert als eerste een effect van pioglitazon op ‘harde eindpunten’, inclusief mortaliteit en morbiditeit. De bestudeerde populatie heeft een hoog cardiovasculair risico en vertegenwoordigt een kwetsbare groep in de huisartspraktijk. De resultaten van deze studie zijn dan ook zeer relevant voor deze groep patiënten, maar ze kunnen niet, zoals de auteurs stellen, veralgemeend worden naar alle diabetes type 2-patiënten. Het risico- profiel van de geïncludeerde patiënten is af te lezen uit de karakteristieken van de populatie: myocardinfarct in de voorgeschiedenis (50%), objectieve tekenen van coronaire pathologie (50%) en de helft heeft zelfs twee of meer criteria voor macrovasculaire pathologie. Ook uit de incidentie van cardiovasculaire incidenten tijdens het verloop van de studie kunnen we het risico van de populatie afleiden: binnen drie jaar is bij ongeveer 20% een primair eindpunt vastgesteld. Het is daarom enigszins verrassend en teleurstellend dat er, gegeven deze hoogrisicopopulatie, toch geen statistisch significant effect is op het primaire eindpunt (een samenstelling van mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit). En dat terwijl het bereikte gemiddelde HbA1c wel significant beter was in de pioglitazongroep. De waarde van voorafgaande studies die een plaats voor pioglitazon claimen op basis van een gunstig effect op HbA1c, komt hiermee in het gedrang.

Secundair eindpunt slechts hypothesevormend!

In hun artikel stellen de auteurs dat hun secundaire eindpunt ‘predefined’ was. Maar in het eerder gepubliceerde studieprotocol is dit eindpunt nergens als zodanig beschreven (2.) Het is, zoals de auteurs zelf in het antwoord op lezersbrieven toegeven, pas achteraf samengesteld toen de studie al liep, maar voordat men de data had geanalyseerd (3). Is het toevallig dat één specifiek eindpunt dat in het nadeel van pioglitazon uitviel, namelijk revascularisaties in het been, niet meer in het secundaire eindpunt terug te vinden is? Stel dat ze deze toch vooraf hadden bepaald, dan nog zijn er grote methodologische problemen met hun interpretatie. Freemantle wijst erop dat als de primaire uitkomst niet significant is, een significante secundaire uitkomst alleen als ‘hypothesevormend’ kan worden beschouwd (4), om verschillende statistische redenen, bijvoorbeeld omdat de grootte van een studiepopulatie berekend wordt in functie van het primaire eindpunt. De conclusie van de studie hierop baseren, zoals de auteurs doen, is dus methodologisch onjuist (4,5).

Misleidend abstract

De auteurs hebben gepoogd om de wat teleurstellende resultaten van hun studie mooier voor te stellen en ‘vergeten’ in hun conclusie gewoon dat er op het primaire eindpunt geen voordeel van pioglitazon is vastgesteld. Dat is op zijn minst ‘misleidend’. De promotiecampagne van pioglitazon heeft hiervan dankbaar gebruik gemaakt. Men heeft niets uit de context moeten halen, het stond immers zwart op wit in The Lancet! Dit legt meteen de vinger op één van de zere plekken van evidence- based medicine: de abstractcultuur. Het aanbod aan informatie is zodanig groot dat we niet anders kunnen dan zoeken naar efficiënte manieren om eraan te geraken. Vele tijdschriften komen hieraan tegemoet door hun abstracts vrij ter beschikking te stellen via het internet. Ook PubMed geeft ons gratis toegang tot een grote hoeveelheid abstracts. En meestal is dat de enige kennismaking met de studie. De enigen die ons als lezers kunnen beschermen tegen foutieve en misleidende abstracts, zijn de reviewers en redacteurs van de tijdschriften die wetenschappelijke papers publiceren. In 2001 hielden de hoofdredacteurs van een groot aantal vooraanstaande tijdschriften (New England Journal of Medicine, Lancet, JAMA, ...) in een gezamenlijk editoriaal een pleidooi voor meer objectiviteit bij het rapporteren van wetenschappelijk onderzoek (6). Jammer dat ze dat bij The Lancet in 2005 blijkbaar alweer vergeten waren.

Ongewenste effecten: hartfalen

Alhoewel dit evenmin expliciet wordt vermeld in het abstract, werden patiënten behandeld met pioglitazon, significant vaker gehospitaliseerd wegens hartfalen (6% versus 4% in de placebogroep; p=0,007). Als clinici moeten we dus besluiten dat het toevoegen van pioglitazon aan een glucoseverlagende behandeling van patiënten met een hoog cardiovasculair risico, het risico op hospitalisatie voor hartfalen verhoogt. Dit probleem werd al eerder vastgesteld bij de glitazones (7,8). Tevens wordt in deze studie bevestigd dat met pioglitazon het gewicht toeneemt: gemiddelde toename van 3,6 kg in de pioglitazongroep versus een afname van 0,4 kg in de placebogroep (p<0,0001).

Besluit

Deze studie bij diabetes type 2-patiënten met een hoog cardiovasculair risico kan geen significant effect van pioglitazon aantonen op het vooraf vastgelegde primaire eindpunt (globale mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit). De conclusie van de auteurs is gebaseerd op de statistisch significante resultaten van een secundair eindpunt. Deze conclusie is echter niet onderbouwd. Er zijn significant meer hospitalisaties omwille van hartfalen bij gebruik van pioglitazon. Voorlopig blijft de juiste plaats voor pioglitazon, toegevoegd aan een behandeling met dieet met of zonder orale antidiabetica (met of zonder insuline), onduidelijk bij hoogrisicopatiënten en zeker bij de ‘gemiddelde’ diabeticus.

1. Yki-Järvinnen H. Thiazlidinediones. N Engl J Med 2004; 351:1106-18.
2. Charbonnel B, Dormandy J, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Skene A, on behalf of the PROactive Study Group. The Prospective Pioglitazone Clinical Trial In Macrovascular Events (PROactive). Diabetes Care 2004;27:1647-53.
3. The PROactive Study Executive Committee and Data and Safety Monitoring Committee. PROactive study. Lancet 2006;367:982.
4. Freemantle N. How well does the evidence on pioglitazone back up researchers’ claims for a reduction in macrovascular events? BMJ 2005;331:836-8.
5. Lemiengre M, van Driel M. Marketing van primaire en secundaire eindpunten. Minerva 2006;5(5):69.
6. Glitazones: risques cardiaques et hépatiques (suite). Rev Prescr 2003;23:508.
7. Transparantiefiche Aanpak van diabetes type 2. Juni 2003, update januari 2005. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. http://www.bcfi.be/pdf/tft/TN_DIAB.pdf
8. Davidoff F, DeAngelis CD, Drazan JM, et al. Sponsorship, authorship, and accountability. Lancet 2001;358:854-6.