Samenvatting

Achtergrond

Over een periode van twee tot drie jaar zouden 50 tot 90% van de ouderen met majeure depressie hervallen. Tot nu toe zijn er weinig studies uitgevoerd naar het effect van een onderhoudsbehandeling met antidepressiva en/of psychotherapie ter preventie van een recidiverende (majeure) depressie bij patiënten ouder dan 70 jaar.

Bestudeerde populatie

In een universitair ziekenhuis screende men 363 patiënten ouder dan 70 jaar op de aanwezigheid van majeure depressie (volgens de DSM IV-criteria). Een score van minstens 15 op de 17-item Hamilton Rating Scale for Depression (semigestructureerd interview op basis van 17, 21 of 24 items. In de versie met 17 items komen de volgende items aan bod: depressieve stemming, zelfverwijten of schuldgevoelens, zelfmoordneiging, inslaapstoornis, doorslaapstoornis, vroeg ontwaken, interesse en activiteiten, vertraging, opwinding/agitatie, angst (psychisch), angst (lichamelijk), lichamelijk (gastro-intestinaal), lichamelijk (algemeen), seksuele belangstelling, hypochondrie, gebrek aan inzicht, gewicht. Van deze items kunnen er 17 beantwoord worden op 3-punts- (0 tot 2) of 5-puntsschalen (0 tot 4). Voor de 17-item lijst hanteert men de volgende afkapwaarden: score <8 = geen depressie; score ≥8 = residuele symptomen van depressie.">HRSD-17) en van minstens 17 op de Mini Mental State Examination (MMSE is een screeningsinstrument voor dementie dat vooral het cognitief functioneren evalueert. De MMSE onderzoekt de volgende items: oriëntatie in tijd en ruimte, inprenting en reproductie van drie woorden, aandacht (het woord ‘wereld’ achterwaarts spellen of vanaf 100 telkens 7 aftrekken), taal (voorwerpen benoemen, een zin nazeggen, een verbale en een geschreven opdracht uitvoeren, een zin schrijven) en constructieve praxis (een tekening overtekenen). De score kan variëren van 0 tot 30 punten.">MMSE) waren bijkomende inclusiecriteria. Uiteindelijk werden 195 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 77 (SD 5,6) jaar (66% vrouw) in de studie opgenomen. Gemiddeld maakte 45% een recidiverende majeure depressie door en de gemiddelde score op de HRSD-17 was 20,5 (SD 3,6).

Onderzoeksopzet

Alle 195 geïncludeerde patiënten startten een behandeling met dagelijks 10 mg paroxetine (op te titreren tot maximaal 40 mg) en wekelijkse psychotherapie. Bij de 151 (77,4%) patiënten met een positieve respons (HRSD-17 tussen 0 en 10 gedurende drie opeenvolgende weken) werd na acht weken de behandeling gedurende zestien weken voortgezet. De 116 (76,5%) patiënten die positief bleven reageren werden vervolgens gerandomiseerd in vier groepen: paroxetine + maandelijkse raadpleging (n=35), paroxetine + maandelijkse interpersoonlijke psychotherapie (IPT) (n=28), placebo + maandelijkse IPT (n=35) en placebo + maandelijkse raadpleging (n=18). De onderhoudsbehandeling werd gedurende twee jaar voortgezet en tijdens elke raadpleging (of psychotherapiesessie) werden bloeddruk, pols en gewicht gemeten en werd de HRSD-17-score bepaald.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was het verschil in optreden van een recidiverende majeure depressie (volgens de DSM IV-criteria, HRSD-17 >15 en bevestigd door een geriatrisch psychiater) tussen de vier behandelingsgroepen.

Resultaten

Het hervalpercentage was verschillend in de vier groepen: 35% voor paroxetine en IPT, 37% voor paroxetine en raadpleging, 68% voor placebo en IPT en 58% voor placebo en raadpleging. Paroxetine + IPT scoorde beter dan placebo + IPT (p=0,03) en beter dan placebo + raadpleging (p=0,05). Paroxetine + raadpleging was beter dan placebo + IPT (p=0,03), maar niet beter dan placebo + raadpleging (p=0,06). Na correctie voor IPT was de NNT vier (95% BI 2,3 tot 10,9); om één herval te voorkomen moet bij vier patiënten paroxetine toegevoegd worden. De RR voor herval was 2,4 (95% BI 1,4 tot 4,2) voor placebo in vergelijking met paroxetine. Tijdens de zes weken durende startbehandeling haakten 10 van de 195 patiënten (5%) af omwille van hyponatriëmie, huiduitslag, nausea, orthostatisme, wankele gang, verwardheid en paresthesieën. Tijdens de onderhoudsperiode van zestien weken vielen nog eens vijf patiënten (3,3%) af omwille van seksuele disfunctie (n=2), gastro-intestinale symptomen (n=2) en tremor (n=1). Tijdens de startbehandeling en de onderhoudsperiode stierven twee patiënten door een hartinfarct. Er waren geen suïcides. Ongewenste effecten bij de patiënten die de eigenlijke RCT doormaakten, zijn niet vermeld in het artikel.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat patiënten ouder dan 70 jaar met een majeure depressie, die goed reageren op een initiële behandeling met paroxetine en psychotherapie, minder kans hebben op herval als ze in een onderhoudsbehandeling van twee jaar verder paroxetine krijgen. Een onderhoudsbehandeling met alleen maandelijkse psychotherapie vermindert het aantal recidieven niet.

Financiering

National Institute of Mental Health en National Center for Minority Health and Health Disparaties. GlaxoSmithKline verstrekte de paroxetinetabletten.

Belangenvermenging

Twee auteurs kregen financiële steun van GlaxoSmithKline voor eerder onderzoek.

Bespreking

Methodologische bedenkingen

Er zijn nogal wat bedenkingen bij deze studie. De populatie werd gerekruteerd in een psychiatrische polikliniek, niet onmiddellijk een doorsnee huisartspopulatie. We verbazen ons er over dat in de inloopfase 69 patiënten bijkomende farmacotherapie kregen, zoals bupropion, nortriptyline of lithium. Van deze 69 patiënten werden er 38 overgenomen in de gerandomiseerde trial. Er wordt enkel aangegeven dat hiervan 19 patiënten paroxetine en 19 placebo kregen, maar niet welke bijkomende therapie (‘clinical management’ of psychotherapie). Bij de 19 patiënten die aan de placebogroep waren toegewezen, werd vervolgens alle medicatie stopgezet, terwijl de 19 patiënten die paroxetine kregen hun andere twee antidepressiva mochten blijven nemen. Het is te verwachten dat dit het verschil tussen de paroxetine- en de placebogroepen groter maakt. Dit is manipulatie. Hierdoor alleen al kunnen we besluiten dat de resultaten van deze studie onbetrouwbaar zijn. In het abstract werd hiervan geen melding gemaakt. Even ontoelaatbaar is het feit dat over ongewenste effecten bij de patiënten die toch twee jaar in de studie bleven, niets is vermeld. In de laatste consensusvergadering over het doelmatig gebruik van antidepressiva bij depressie werd gepleit voor langdurige studies (2). Deze studie volgt de patiënten weliswaar lang op. Maar belangrijke informatie zoals ongewenste effecten ontbreekt. Alleen de redenen van uitval zijn vermeld. Nu is er eindelijk één studie gepubliceerd, maar alleen de redenen van uitval en niet de ongewenste effecten zijn vermeld. Tenslotte is alleen de groep die positief reageerde op een basisbehandeling van paroxetine én IPT gerandomiseerd. De andere groep staat dus in de kou. Van de oorspronkelijke groep (n=195) stapten 44 patiënten voortijdig uit de studie (22%) en van de 151 die dan nog overblijven, reageerden slechts 116 op de dubbele behandeling. Van de gehele populatie reageerde dus ongeveer 40% niet op de behandeling. Stel dat het besluit van de studie juist was, dan zou het toch maar gelden voor ongeveer 60% van de oudere patiënten met majeure depressie.

Andere studies

Voor de vergelijking tussen antidepressiva en placebo bij ouderen met depressie gaat het steeds over studies waarin de patiënten remissie bereiken. Een meta-analyse met vijf RCT’s en 345 patiënten, voornamelijk in de ambulante praktijk, rapporteert over citalopram, sertraline, nortriptyline, desipramine, imipramine, amitriptyline en sint-janskruid (1). De werkzaamheid van de antidepressiva voor hervalpreventie is aangetoond voor behandelingen die tot 1 jaar duren. Voor de TCA’s en SSRI’s afzonderlijk zijn de gegevens beperkt. Er is geen duidelijkheid over de optimale behandelingsduur. Over de vergelijkingen tussen antidepressiva en andere therapieën bij ouderen met majeure depressie bestaan er nóg minder studies. Een onderhoudsbehandeling gedurende twee à drie jaar met de combinatie van IPT en antidepressiva overtreft een aanpak met IPT en placebo (twee RCT’s, 108 patiënten). Er is geen verschil tussen drie jaar onderhoudstherapie met de combinatie IPT en antidepressiva en antidepressiva alleen (één RCT, 58 patiënten) (2). Recent verscheen een veelbelovende studie, eveneens bij ouderen, waarin na één jaar een positief effect werd bereikt van een intensieve multidisciplinaire aanpak, met een teammanager, de huisarts en een psychiater. In deze studie kregen patiënten intensieve begeleiding in de vorm van cognitieve gedragstherapie of ‘problem solving’-therapie, maar ook meer antidepressiva (3).

Voor de praktijk

De meeste richtlijnen raden aan om bij een eerste majeure depressie tot zes maanden te behandelen (1,4-7). Voor een recidiverende depressie raden CBO (4) en NICE (1) aan de behandeling verder te zetten gedurende één tot twee jaar. CBO beveelt een combinatie met cognitieve gedragstherapie aan, terwijl Prodigy (7) adviseert om naar een gespecialiseerd team door  te verwijzen.Zoals blijkt uit bovenvermelde studies is een keuze tussen de groepen of moleculen onmogelijk.

Besluit

De auteurs van deze studie komen tot de vaststelling dat het zinvol is om bij ouderen met een majeure depressie een behandeling met paroxetine gedurende twee jaar voort te zetten om de kans op herval te reduceren. Er zijn echter fundamentele methodologische tekorten die deze resultaten in vraag stellen. Voor de aanpak bij ouderen met recidiverende majeure depressie bestaat dus onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing. De richtlijnen steunen daarom op consensus van experten. Over de optimale keuze van behandeling verschillen de richtlijnen onderling, maar men is het er wel over eens dat de behandeling gedurende één tot twee jaar dient te worden voortgezet.

1. National Institute for Health and Clinical Excellence. Depression: management of depression in primary and secondary care. NICE-guideline no 23, 2004.
2. Project Farmaka / Minerva. Het doelmatig gebruik van antidepressiva bij de behandeling van depressie. Systematisch onderzoek naar de gegevens in de lite-ratuur. Syntheserapport. Consensusvergadering RIZIV, Brussel 2006 (op te vragen bij het RIZIV).
3. Hunkeler EM, Katon W, Tang L, et al. Long term outcomes from the IMPACT randomised trial for depressed elderly patients in primary care. BMJ 2006;332:259-63.
4. CBO. Multidiciplinaire Richtlijn Depressie, 2005. www.cbo.nl/product/richtlijnen/folder20021023121843/rl_depressie_2005.pdf
5. Van Marwijk HWJ, Grundmeijer HGLM, Bijl D, et al. NHG-Standaard Depressieve stoornis. Huisarts Wet 2003;46:614-33.
6. ANAES. Recommandations pour la pratique clinique. Prise en charge d’un épisode dépressif isolé de l’adulte en ambulatoire. ANAES, mai 2002.
7. Prodigy Guidance: Depression, 2004.