Samenvatting

Achtergrond

Enkele studies toonden aan dat atypische antipsychotica minstens even effectief zijn als de klassieke antipsychotica tegen psychotische symptomen, maar minder aanleiding geven tot extrapiramidale nevenwerkingen. Ondanks veelvuldig gebruik blijven er echter vragen bestaan over de klinische meerwaarde en de kosteneffectiviteit van atypische versus klassieke antipsychotica.

Bestudeerde populatie

In 57 Amerikaanse instellingen rekruteerde men patiënten tussen 18 en 65 jaar oud met schizofrenie (volgens DSM-IV-criteria) die meer dan één psychotische episode hadden doorgemaakt en die in staat waren om medicatie per os in te nemen. Exclusiecriteria waren: schizoaffectieve stoornis, mentale retardatie of andere cognitieve stoornissen, intolerantie of therapieresistentie voor de gebruikte antipsychotica (persisterende ernstige symptomatologie ondanks correct gebruik), zwangerschap of lactatie en een ernstige instabiele medische toestand. Uiteindelijk werden 1.460 schizofrene patiënten met een gemiddelde leeftijd van ongeveer 40 ± 11 jaar geïncludeerd, waaronder driekwart mannen. De patiënten namen gemiddeld sinds ongeveer 14 ± 10 jaar antipsychotica. Bij inclusie nam ruim 20% olanzapine.

Onderzoeksopzet

In een gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek (RCT) werden de patiënten verdeeld in vier behandelgroepen: olanzapine 7,5 tot 30 mg/dag (n=336), quetiapine 200 tot 800 mg/dag (n=337), risperidon 1,5 tot 6 mg/dag (n=341) of perphenazine 8 tot 32 mg/dag (n=261). Na goedkeuring door de FDA werd een vijfde arm met ziprasidone 40 tot 160 mg/dag toegevoegd aan de studie (n=185). Het randomiseringsproces werd zo opgesteld dat patiënten met bestaande tardieve dyskinesieën niet toegewezen konden worden aan een behandeling met perphenazine. De patiënten werden maandelijks opgevolgd gedurende een periode van achttien maanden.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was het stopzetten van de behandeling. Secundaire uitkomstmaten waren: de specifieke redenen waarom gestopt werd (onvoldoende werkzaamheid, nevenwerkingen), de Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS) en de Clinical Global Impression (CGI). De analyse werd uitgevoerd volgens intention-to-treat.

Resultaten

74% van de bestudeerde populatie stopte de studiemedicatie vóór beëindiging van de achttien maanden follow-up (mediaan na zes maanden). Vroegtijdige stopzetting gebeurde bij 64% in de olanzapinegroep, 82% in de quetiapinegroep, 74% in de risperidongroep, 79% in de ziprasidonegroep en 75% in de perphenazinegroep. De tijd tot het stopzetten van de medicatie was significant langer voor olanzapine in vergelijking met quetiapine (p<0,001) en risperidon (p=0,002), maar niet in vergelijking met perphenazine en ziprasidone. Er waren geen significante verschillen in tijd tot stopzetting van medicatie omwille van ongewenste nevenwerkingen, maar wel in aantal patiënten dat de medicatie stopte omwille van ongewenste effecten (p=0,04). Stopzetting was het laagst in de risperidongroep (11%) en het hoogst in olanzapinegroep (18%). In de olanzapinegroep stopten meer patiënten omwille van gewichtstoename of metabole nevenwerkingen (9% versus 1 tot 4% voor de andere antipsychotica, p<0,001). Meer patiënten stopten met perphenazine omwille van extrapyramidale bijwerkingen (8% versus 2 tot 4%, p=0,002). Verbetering op de PANSS-en CGI-schaal was initieel groter in de olanzapinegroep (p=0,002), maar dit verschil verminderde tijdens het verloop van de studie.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat in elke groep de behandeling door de meeste deelnemers vroegtijdig werd stopgezet omwille van onwerkzaamheid, ongewenste nevenwerkingen en andere redenen. Olanzapine werd het minst stopgezet. Het klassieke antipsychoticum perphenazine bleek even effectief als quetiapine, risperidon en ziprasidone. Olanzapine werd geassocieerd met meer gewichtstoename en toename van glycemie en lipiden.

Financiering

National Institute for Mental Health (NIMH) en Foundation of Hope of Raleigh. De medicatie werd geleverd door de betrokken farmaceutische firma’s.

Belangenvermenging

De farmaceutische firma’s waren niet betrokken bij de studieopzet, het verzamelen, analyseren en interpreteren van de resultaten en het schrijven van het artikel. De auteurs vermelden in het verleden beurzen te hebben ontvangen van verschillende farmaceutische firma’s, waaronder ook de firma’s die de studiemedicatie leverden.

Bespreking

Belang van de studie

De CATIE-studie levert een grote bijdrage aan de inschatting van de relatieve doeltreffendheid van de verschillende antipsychotica en dus ook aan de dagelijkse klinische praktijk met betrekking tot het voorschrijven van antipsychotica aan patiënten met schizofrenie. De graad van stopzetting werd gebruikt als maat voor doeltreffendheid in de praktijk, omdat het aangeeft hoe zowel patiënt als arts de medicatie evalueren. Dit is een originele en zinvolle benadering, vooral omdat er voldoende informatie is over de andere uitkomstmaten, zoals de reden van stopzetting van medicatie, de nevenwerkingen, de symptomen en het algemeen functioneren. Op die manier kunnen we de bevindingen in hun context plaatsen. De grootste verdienste van dit artikel is dat het onafhankelijk van de farmaceutische industrie is uitgevoerd. Dat dit belangrijk is, wees recent onderzoek van Heres en collega’s uit (1). Zij toonden aan dat in 90% van de gesponsorde trials de uitkomst in het voordeel was van het antipsychoticum van de sponsor.

Velen stoppen met medicatie

De bevinding die het meest in het oog springt, is de zéér hoge graad van stopzetting van antipsychotische medicatie. Binnen deze beperkte doeltreffendheid lijkt olanzapine iets doeltreffender te zijn dan de andere antipsychotica, hoewel de relatieve doses er een rol in kunnen hebben gespeeld. De auteurs merken op dat de gebruikte doses van quetiapine, ziprasidone en risperidon mogelijk onder de optimale therapeutische dosis lagen. Die van ziprasidone en risperidon lagen echter zeer dicht bij de in de literatuur beschreven optimale dosis van 120 mg voor ziprasidone (in de studie 113 mg/ d) (2) en 4 mg voor risperidon (in de studie 3,9 mg/d) (3). Voor quetiapine worden in de klinische praktijk over het algemeen wat hogere dosissen gebruikt (gemiddeld 620 mg/d), terwijl in de studie een gemiddelde dosis werd gebruikt van 543 mg/d (4). Voor de relatieve doeltreffendheid van quetiapine kan dat een rol gespeeld hebben, maar de verschillen tussen de antipsychotica waren niet erg groot. De iets grotere doeltreffendheid van olanzapine ging gepaard met een hoger aantal patiënten dat de medicatie stopte omwille van nevenwerkingen, waarbij met name de metabole nevenwerkingen op de voorgrond stonden. Het relatief hogere risico op metabole bijwerkingen en cerebrovasculaire accidenten bij ouderen bij gebruik van nieuwe antipsychotica werd reeds eerder in Minerva besproken (5).

‘Oud’ versus ‘nieuw’

Bijzonder interessant is de gelijkwaardige doeltreffendheid van het klassieke antipsychoticum perphenazine. Dat middel is in België in het verleden minder gebruikt en is inmiddels zelfs van de markt. Een vergelijking met het meer gebruikte haloperidol had wellicht meer voor de hand gelegen. De gelijkwaardigheid met de nieuwe antipsychotica was niet verwacht, maar lijkt geen op zichzelf staande bevinding. Ook een Duits onderzoek, dat zonder sponsoring van de farmaceutische industrie over de periode van één jaar werd uitgevoerd bij eerste episode patiënten, vond geen verschillen in doeltreffendheid tussen risperidon en lage doses haloperidol (6). Hoewel de resultaten van de CATIE-studie bevestigd dienen te worden in andere onafhankelijke onderzoeken, plaatsen ze de veronderstelde superioriteit van de nieuwe generatie antipsychotica en de invloed van de farmaceutische industrie op klinische studies in een ander daglicht. Een recente studie trekt de gelijkwaardigheid van perphenazine en andere klassieke antipsychotica aan de nieuwe antipsychotica weer in twijfel, maar vier van de zes auteurs van deze studie waren verbonden aan de firma Eli Lilly (7).

De praktijk

Voor de praktijk lijken de bevindingen van de CATIEstudie er op te wijzen dat de verschillende antipsychotica een vergelijkbare doeltreffendheid hebben en dat met name het voortijdig stopzetten van antipsychotische medicatie het grootste klinische probleem is. Indirect wijzen deze bevindingen vooral naar het belang van zorgvuldige informatie, psycho-educatie en overleg met patiënt en familie bij het voorschrijven van antipsychotische medicatie. In deze dialoog kan de huisarts een belangrijke rol vervullen door de patiënt te wijzen op het belang van het voortzetten van de antipsychotische behandeling en, indien de patiënt ontevreden is over de ingestelde medicatie, hem te motiveren om samen met de psychiater de voor- en nadelen van een eventuele medicatiewijziging af te wegen.

Besluit

Deze studie besluit dat 74% van de chronisch schizofrene patiënten die behandeld worden met antipsychotica binnen achttien maanden stopt met de medicatie. De verschillen in percentage stoppers en duur tot stopzetten waren klein, zodat we kunnen besluiten dat het oudere antipsychoticum perphenazine mogelijk even doeltreffend is in de behandeling van schizofrenie als de nieuwere antipsychotica (olanzapine, quetiapine, risperidon, ziprasidon). Significant meer patiënten in de olanzapinegroep stopten hun medicatie omwille van gewichtstoename en metabole stoornissen. Zorgvuldige informatie, psycho-educatie en overleg met patiënt en familie bij het voorschrijven van antipsychotische medicatie is belangrijk om de compliantie te verhogen.

Olanzapine: Zyprexa®

Quetiapine: Seroquel®

Risperidon: Risperdal®

Perphenazine: Niet verkrijgbaar in België

Ziprasidone: Niet verkrijgbaar in België