Samenvatting

Achtergrond

Het jaarlijkse risico van een cardiovasculair accident bij patiënten na een TIA of een niet-invaliderend CVA wordt in studies geschat op 4 à 16% (1,2) en bij bevolkingsonderzoek op 9% (3). Een dosis aspirine van 30 tot 300 mg per dag zou het optreden van vasculaire complicaties met 13 tot 22% kunnen reduceren (4). In een meta-analyse van alle voorgaande studies (5) blijkt dat na een ischemisch CVA de combinatie van dipyridamol met aspirine ter preventie van vasculaire gebeurtenissen effectiever is dan enkel aspirine. Maar dit voordeel is eigenlijk slechts aangetoond in één studie en met een lage dosis aspirine (50 mg per dag) (6).

Bestudeerde populatie

De ESPRIT-studie includeerde 2 763 patiënten die waren verwezen naar een van de deelnemende ziekenhuizen (internationale studie, veertien centra) omwille van een TIA (inclusief reversiebele monoculaire blindheid) of een mineur CVA (graad ≤3 op de gemodificeerde modified Rankin Scale werd ontwikkeld op basis van de prognose van patiënten na een CVA. Deze schaal wordt gebruikt om het functioneren te meten en is te beschouwen als de CVA-versie van de Glasgow Outcome Scale, die wordt toegepast bij hoofdletsels. De Rankin-schaal kent 5 scores van "geen functionele beperking" (score 1) tot "ernstige functionele beperking; bedlegerig, incontinent en continue verzorging nodig" (score 5). Een score van 3 op de Rankin-schaal geeft aan dat de patiënt hulp nodig heeft, maar zonder hulp kan lopen.">Rankin-schaal) van arteriële (niet-embolie) oorsprong. schaal De deelnemers hadden een gemiddelde leeftijd van 63 jaar en waren merendeels mannen (65 tot 66%), met vaak comorbiditeit (18 à 19% diabetes, 7% myocardinfarct, 59 à 60% arteriële hypertensie) en andere risicofactoren (46 à 47% hyperlipemie, 36 à 37% rookte). Patiënten met mogelijke cardiale embolieën (bijvoorbeeld voorkamerfibrillatie), cerebrale ischemie met hooggradige carotisstenose en geplande interventie, stollingsstoornissen, contraindicatie voor aspirine of dipyridamol of een beperkte levensverwachting werden uitgesloten.

Onderzoeksopzet

Deze pragmatische, gerandomiseerde en gecontroleerde open-label studie had een totale studieduur van acht jaar. De patiënten werden verdeeld in drie studiearmen: een groep die anticoagulatie kreeg, een groep die werd behandeld met aspirine+dipyridamol en een aspirinegroep. Patiënten met een contra-indicatie voor anticoagulantia of bij wie dit niet mogelijk was, werden enkel toegewezen aan de dipyridamol+aspirinegroep en de aspirinegroep. In deze publicatie van de ESPRIT-studie is de anticoagulantiagroep niet opgenomen en rapporteert men dus alleen over twee studiearmen: een groep (n=1 375) behandeld met dipyridamol (2 x 200 mg per dag), bij voorkeur in vertraagde vrijstelling en in vaste of variabele combinatie met een vaste dosis aspirine, en een andere groep (n=1 388) behandeld met een vaste dosis aspirine. Bij alle patiënten deed men een CT- of een NMR-scan en iedere zes maanden werd een klinisch onderzoek uitgevoerd of (indien dat niet kon) telefonisch contact genomen. Na vijf jaar in de studie kon het dossier van een patiënt gesloten worden. De analyse gebeurde volgens intention-to-treat. Er waren subgroepanalyses voorzien in het protocol (volgens leeftijd, geslacht, coronaire ischemie, type cerebrale ischemie en getroffen regio).

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was samengesteld: overlijden door elke vasculaire oorzaak, niet-fataal CVA, nietfataal myocardinfarct en majeure bloeding. De secundaire uitkomstmaten waren: globale mortaliteit, vasculair overlijden, vasculair overlijden en niet-fataal CVA, majeure ischemische gebeurtenis, vasculaire gebeurtenis en majeure bloedingen.

Resultaten

De gemiddelde follow-up duur was 3,5 jaar. Van alle patiënten was 63% geïncludeerd in het schema met twee studiearmen. Eenderde had een TIA doorgemaakt. De primaire uitkomst werd bereikt bij 12,7% van de patiënten die de combinatie kreeg versus bij 15,7% die enkel aspirine kreeg. Dit komt overeen met een HR 0,80 (95% BI 0,66 tot 0,98), een ARR 1,0% per jaar (95% BI 0,1 tot 1,8) en een NNT 104 (95% BI 55 tot 1 006) per jaar. In de groep die enkel aspirine kreeg werden meer majeure bloedingen vastgesteld (geen statistische analyse). Een mineure bloeding was frequenter in de groep die de combinatiebehandeling kreeg (risk ratio 1,03; 95% BI 0,84 tot 1,25). Er was geen significant verschil in totale mortaliteit. Ook de subgroepanalyses toonden geen significant verschil.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat de resultaten van hun studie, samen met deze van eerdere studies, voldoende aantonen dat de combinatie van dipyridamol met aspirine te verkiezen is boven aspirine alleen in de antitrombotische behandeling na een arteriële cerebrale ischemie.

Financiering

De studie werd gefinancierd door verschillende Europese en nationale organisaties die in geen enkel stadium van het onderzoek zijn tussengekomen.

Belangenvermenging

Geen aangegeven

Bespreking

Methodologische beschouwingen

De studie werd gerandomiseerd en gecontroleerd, maar met open-label protocol uitgevoerd. Volgens de auteurs zouden zij op die manier de behandelingen beter kunnen evalueren in de praktijk. Toch gebeurde de uitkomstmeting op een gevalideerde wijze en door personen die geen kennis hadden van de toegewezen behandeling. De power van de studie was gebaseerd op een drempel van 80% en een reductie van het aantal gebeurtenissen met 20 à 25% na drie jaar behandeling met de combinatie versus aspirine alleen. Hiervoor moesten uitgaande van een incidentie in primaire uitkomstmaat van 6/100 patiëntjaren in de aspirinegroep, 3 000 patiënten of 9 000 patiëntjaren worden geïncludeerd. Het aantal deelnemers werd niet bereikt, maar de duur van deelname aan de studie per patiënt was gemiddeld drie jaar langer, zodat er voldoende patiëntjaren beschikbaar waren voor analyse. Het feit dat het verschil in incidentie van de primaire uitkomst zich pas manifesteert na twee à drie jaar lijkt op ‘manipulatie’ en vertekent de interpretatie. De incidentie van deze uitkomst is in de aspirinegroep ook minder hoog dan voorzien en het verschil tussen de twee groepen is lager dan de vooropgestelde relatieve risicoreductie van 20 à 25% (namelijk 12,7% versus 15,7%, ofwel RRR 19%). Voor deze resultaten zijn geen p-waarden vermeld. De diagnostische criteria voor al deze gebeurtenissen zijn nauwkeurig beschreven en centraal gecontroleerd, hetgeen overeenkomt met een ‘dubbelblinde’ evaluatie van de resultaten; maar ze moeten dan wel allemaal geregistreerd worden!

Voor de meeste patiënten in deze studie (63%) was een anticoagulerende behandeling gecontraïndiceerd of niet mogelijk, wat mogelijk tot een selectiebias heeft geleid. Het zou interessant zijn om de resultaten van de drie studiearmen (dipyridamol+aspirine, aspirine alleen en anticoagulantia) te kunnen vergelijken. Door het openlabel protocol van de studie is de toegediende behandeling zeer heterogeen, zowel voor de galenische vorm van dipyridamol (83% gebruikt vertraagde vrijstelling) als voor de dosis aspirine.

Er is tevens een belangrijke studieuitval in de dipyridamolgroep (34%) versus de aspirinegroep (13%), in het bijzonder omwille van ongewenste effecten. Men vermeldt niets over eventuele andere medicamenteuze behandelingen die de deelnemers ondergaan, hetgeen verbazingwekkend is gezien het aantal hypertensieven (60%) of patiënten met hyperlipidemie (46%). Een eventueel verschil tussen de groepen kunnen we dus niet nagaan. Alleen al door het ontbreken van deze gegevens moeten we de validiteit van deze studie in twijfel trekken.

Andere studies

Het gunstige resultaat in het voordeel van de combinatie van aspirine + dipyridamol gaat gepaard met een breed 95% betrouwbaarheidsinterval. Naast de beperkte klinische relevantie lijkt de NNT na één jaar bedrieglijk, omdat het voordeel enkel met een zekere vertraging tot stand kwam. De resultaten van de per protocolanalyse zijn niet beter dan die van de intention-to-treatanalyse, met een niet-significant 95% betrouwbaarheidsinterval. De auteurs wijzen dit toe aan het toeval. Een eerdere meta-analyse (7) op basis van individuele patiëntgegevens zou voor recidieven van CVA een bijna significante vermindering aantonen bij de behandeling met dipyridamol versus controle (OR 0,82; 95% BI 0,68 tot 1,00) en een significante reductie voor de combinatie dipyridamol+aspirine versus aspirine alleen (OR 0,78; 95% BI 0,65 tot 0,93), dipyridamol alleen (OR 0,74; 95% BI 0,60 tot 0,90) of controle (OR 0,61; 95% BI 0,51 tot 0,71). Een Cochrane review (8) gaf vergelijkbare resultaten voor de combinatie met dipyridamol versus controle: RR 0,90; 95% BI 0,82 tot 0,97. De auteurs van de ESPRIT-studie voerden eveneens een meta-analyse uit van alle studies met aspirine+dipyridamol versus aspirine na cerebrale ischemie van arteriële oorsprong, waaronder de ESPS2-studie (9) en de ESPRIT-studie. Zij concluderen dat de combinatie versus aspirine alleen beter is voor het samengestelde eindpunt overlijden door vasculaire oorzaak, niet-fataal CVA en niet-fataal myocardinfarct (risk ratio 0,82; 95% BI 0,74 tot 0,91). De twee studies die een voordeel tonen van de combinatie, geven echter geen significant voordeel op globale mortaliteit of mortaliteit door een vasculaire oorzaak en zijn uitgevoerd met ofwel een lage dosis (2 x 25 mg per dag) ofwel een variabele dosis aspirine (30 tot 325 mg; gemiddeld 75 mg).

De dosis aspirine

Bij 50% van de deelnemers was de ingenomen aspirinedosis minder dan 50 mg per dag. Een oudere studie (10) toonde voor dezelfde studiepopulatie en dezelfde uitkomst geen verschil in effectiviteit tussen een dosis aspirine van 30 mg/dag versus 283 mg/dag. In die tijd waren de geassocieerde medicamenteuze behandelingen anders. De auteurs van de ESPRIT-studie stellen dat hun subgroepanalyse voor de verschillen in aspirinedosis de resultaten niet verandert, maar de waarde van dergelijke subgroepanalyses is beperkt (11). Een dosis van 75 tot 100 mg blijft aanbevolen op basis van een meta-analyse van alle studies in verband met cardiovasculaire preventie bij patiënten met een hoog risico (12). Een studie die de combinatie van dipyridamol en aspirine vergelijkt met alleen aspirine in een dosis van 75 à 100 mg/dag zou nuttiger geweest zijn.

Voor de praktijk

Secundaire cardiovasculaire preventie na CVA, TIA of een andere gebeurtenis bevat hygiënische en dieetmaatregelen, rookstop en behandeling van andere risicofactoren. Gebruik van aspirine aan een dosis van 75 à 100 mg per dag is eveneens aanbevolen. Toevoegen van clopidogrel aan aspirine is niet effectiever gebleken (13). Alleen dipyridamol geven is niet effectiever dan alleen aspirine (8). Toevoegen van dipyridamol met vertraagde vrijstelling aan aspirine gedurende twee jaar na een TIA of een ischemisch CVA wordt in sommige guidelines aanbevolen (14); deze studie toont evenwel geen significant verschil in het voordeel van deze combinatie in de twee eerste jaren van de studie (gebrek aan power?). Een verschil zien we enkel (zie grafieken in de publicatie) na twee à drie jaar behandeling.

Besluit

Deze studie toont aan dat bij patiënten na een mineur CVA of TIA, het toevoegen van dipyridamol met vertraagde vrijstelling aan aspirine kan bijdragen tot een bijkomend, maar beperkt voordeel voor cardiovasculaire morbiditeit, maar niet voor cardiovasculaire of totale mortaliteit. Het feit dat de studie een open-label protocol heeft en dat er geen rekening is gehouden met co-medicatie beperkt de validiteit van de resultaten. In de secundaire cardiovasculaire preventie na een CVA of TIA zijn naast de toediening van aspirine (waarvan het voordeel voldoende is aangetoond), leefstijladviezen, zoals dieet en rookstop, en behandeling van andere risicofactoren van belang.

1. Antithrombotic Trialist’s Collaboraton. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.
2. Algra A, van Gijn J. Aspirin at any dose above 30 mg offers only modest protection after cerebral ischaemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:197-9.
3. Warlow CP. Secondary prevention of stroke. Lancet 1992; 339:724-7.
4. Algra A, van Gijn J. Cumulative meta-analysis of aspirin efficacy after cerebral ischaemia of arterial origin. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:255.
5. Algra A, van Gijn J, Koudstaal PJ. Secondary prevention after cerebral ischaemia of presumed arterial origin: is aspirin still the touchstone? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66:557-9.
6. Diener HC, Cunha L, Forbes C, et al. European Stroke Prevention Study 2: dipyridamol and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143:1-13.
7. Leonardi-Bee J, Bath P, Bousser MG, et al. Dipyridamol for preventing recurrent ischemic stroke and other vascular evens. A meta-analysis of individual patient data from randomized controlled trials. Stroke 2005;36:162-8.
8. De Schryver EL, Algra A, van Gijn J. Dipyridamol for preventing stroke and other vascular events in patients with vascular disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2.
9. Bogaert M. Secundaire preventie na cerebrale ischemie. Huisarts Nu (Minerva) 1998;27(3):318-21.
10. The Dutch TIA trial study group. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke. N Engl J Med 1991;325:1261-6.
11. Assmann SF, Pocock SJ, Enos LE, Kasten LE. Subgroup analysis and other (mis)uses of baseline data in clinical trials. Lancet 2000;355:1064-9.
12. Boland B. Anti-aggregantia in de preventie van CVA. Minerva 2003;2(6):89-93.
13. Chevalier P. Clopidogrel plus aspirine versus aspirine alleen in cardiovasculaire preventie. Minerva 2006;5(5):76-9.
14. NICE. Clopidogrel and modified-release dipyridamol in the prevention of occlusive vascular events. National Institute for Health and Clinical Excellence Technology Appraisal 90. May 2005.