Samenvatting

Achtergrond

Patiënten met chronisch hartfalen hebben een slechte prognose. Plotse dood is hierbij een belangrijke doodsoorzaak. Het effect van amiodaron en ICD’s op mortaliteit werd vooral onderzocht bij patiënten met hartfalen na een myocardinfarct.

Bestudeerde populatie

Patiënten ouder dan achttien jaar met mild tot matig ernstig chronisch hartfalen (NYHA-klasse II en III) ten gevolge van ischemisch of niet-ischemisch hartlijden en met een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤35% werden geïncludeerd. De studiepopulatie bestond uit 2 521 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 60 jaar van wie 77% mannen. Bij aanvang van de studie was de variabele in een populatie op verschillende manieren beschrijven: als gemiddelde, mediaan of modus. Het gemiddelde wordt berekend door de som van alle gemeten waarden te delen door het aantal waarnemingen. De mediaan is de middelste waarde wanneer alle waarnemingen worden gerangschikt van laag naar hoog. De mediaan verdeelt alle waarnemingen in twee delen die elk 50% van de waarnemingen bevatten. De modus is de meest voorkomende waarneming. Bij een normaalverdeling (Gauss curve) zijn gemiddelde, mediaan en modus gelijk.">mediane LVEF 25%, waren er 70% patiënten met NYHA-klasse II en 30% met NYHA-klasse III en lag ischemisch hartlijden bij 52% aan de basis van hun hartfalen. Bijna alle patiënten kregen de standaardmedicatie voor chronisch hartfalen: 97% werd behandeld met een ACE-inhibitor of een angiotensine-II-receptorantagonist en 69% kreeg een β-blokker.

Onderzoeksopzet

In dit gerandomiseerde klinisch onderzoek werden de patiënten verdeeld in drie studiearmen. De eerste twee groepen werden dubbelblind behandeld met amiodaron (n=845) of placebo (n=847). De mediane dagdosis amiodaron of placebo bedroeg tijdens de studie 300 mg. Bij de patiënten van de derde groep (n=829) werd ambulant een enkelkamer ICD geïmplanteerd. De patiënten werden driemaandelijks opgevolgd via afwisselend doktersbezoek en telefonisch contact.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomst was globale mortaliteit. Men vergeleek het effect van amiodaron versus placebo en ICD versus placebo volgens intention-to-treat.

Resultaten

Tijdens een mediane follow-up van 46 maanden overleed 29%, 28% en 22% van de studiepopulatie in respectievelijk de placebo-, amiodaron- en ICD-groep. Vergeleken met placebo was de kans op overlijden gelijk in de amiodarongroep (hazard ratio is een relatief risico van een uitkomst wanneer de analyse gebeurt met behulp van het Cox regressiemodel, dat toelaat een overlevingscurve te berekenen die rekening houdt met de invloed van co-variabelen en het feit dat niet elke persoon even lang aan het onderzoek heeft deelgenomen. De kans op een uitkomst noemt men een ‘hazard’ en de ‘hazard ratio’ is de verhouding van de hazard in de groep met co-variabelen en de groep zonder co-variabelen. Dit is gelijk aan het relatieve risico van een uitkomst op elk tijdstip.">HR 1,06; 97,5% BI 0,86 tot 1,30; p=0,53) en gedaald met 23% in de ICD-groep (HR 0,77; 97,5% BI 0,62 tot 0,96; p=0,007). Na vier jaar was in de ICD-groep versus de placebogroep de absolute risicoreductie 7% met een number needed to treat geeft aan hoeveel personen moeten worden behandeld gedurende de bestudeerde termijn om één extra geval van een bepaalde ziekte te genezen of te voorkomen. NNT = 1 / ARR(%) * 100">NNT van 14.

Er was geen verband tussen de oorzaak van hartfalen (ischemisch of niet-ischemisch) en het effect van amiodaron of ICD versus placebo. Het effect van beide behandelingen was wel afhankelijk van de NYHA-klasse van hartfalen: patiënten met NYHA-klasse III die werden behandeld met amiodaron hadden ten opzichte van placebo een verhoogd risico van overlijden (HR 1,44; 97,5 BI 1,05 tot 1,97). In de ICD-groep was de mortaliteitsreductie ten opzichte van placebo enkel significant bij patiënten met NYHA-klasse II (HR 0,54; 97,5 BI 0,40 tot 0,74) en niet bij patiënten met NYHA-klasse III (HR 1,16; 97,5 BI 0,84 tot 1,61).

Conclusie van de auteurs

De auteurs concluderen dat bij patiënten met mild tot matig ernstig hartfalen en een LVEF ≤35% een ICD de globale mortaliteit met 23% reduceert, terwijl met amiodaron geen effect op overleving vastgesteld kon worden.

Financiering

‘National Heart Lung and Blood Institute’, ‘National Institutes of Health’, Medtronic, Wyeth-Ayerst Laboratories en Knoll Pharmaceuticals

Belangenvermenging

Verschillende auteurs kregen onderzoeksgelden van of werden gevraagd als spreker of raadgever voor Medtronic, Wyeth-Ayerst Laboratories, Guidant en/of St. Jude Medical.

Bespreking

Amiodaron definitief out?

Het effect van amiodaron op de totale mortaliteit van patiënten met chronisch hartfalen is omstreden. Twee grote gerandomiseerde studies dateren uit het tijdperk vóór het routinematige gebruik van β-blokkers en geven tegenstrijdige resultaten (1). Zeker wanneer men rekening houdt met de mogelijke nevenwerkingen, is er geen plaats meer voor het preventieve gebruik van amiodaron nu er in de SCD-HeFT-studie geen verschil werd aangetoond tussen patiënten behandeld met amiodaron of placebo. Het spreekt voor zich dat amiodaron nog wel gebruikt kan worden in de behandeling van symptomatische supraventriculaire en ventriculaire aritmieën (2).

Alle patiënten met hartfalen een ICD?

Sinds de publicatie van de eerste primaire preventiestudies (3) is men het effect van ICD’s in een steeds bredere populatie gaan bestuderen. Waar aanvankelijk enkel hoogrisicopatiënten met ischemisch hartlijden en gedocumenteerde ventriculaire aritmieën werden onderzocht, includeerde men in SCD-HeFT patiënten met chronisch hartfalen ongeacht het onderliggende hartlijden en zonder bijkomende risicofactoren voor plotse dood. Gezien de relevante risicoreductie die men vaststelt ten opzichte van placebo, zou men kunnen besluiten dat bij alle patiënten met hartfalen NYHA-klasse II of III en een LVEF ≤35% de implantatie van een ICD te rechtvaardigen is. Maar de praktische en financiële gevolgen van deze conclusie en de vaststelling dat slechts 21% van de ICD-patiënten in SCD-HeFT tijdens de follow-up een ‘noodzakelijke’ shock toegediend kregen, dwingen ons echter om kritisch te blijven bij de indicatiestelling.

Veiligheid

Sinds ICD’s niet langer via een thoracotomie maar transveneus geplaatst worden, is de perioperatieve mortaliteit gedaald tot minder dan 1% (4). Verwikkelingen inherent aan elke pacemakerimplantatie (pneumothorax, myocardperforatie, verplaatsing of infectie van de elektrode of de batterij, veneuze trombose,...) en gevallen van ICD-disfunctie zijn gelukkig zeer zeldzaam (4,5). Naast de moeilijk te meten psychische gevolgen van ‘gepaste’ shocks, bestaat er ook een probleem van ‘ongepaste’ shocks. Dit zijn onder meer shocks die afgeleverd worden voor een ongevaarlijke supraventriculaire tachycardie en die door het toestel verkeerdelijk worden aanzien als een ventriculaire aritmie. Het risico van ongepaste shocks is groter wanneer men gebruik maakt van single-lead ICD’s. Exacte gegevens over de incidentie van ongepaste shocks in de SCD-HeFT-trial zijn echter niet beschikbaar. Wel stelde men vast dat van de 259 patiënten die een shock kregen, dit slechts bij 68% ‘noodzakelijk’ was (gedefinieerd als een shock om snelle ventrikeltachycardie of een ventrikelfibrillatie te stoppen). Ten slotte bestaat er de vrees voor een toenemend probleem van hartfalen, nadat men in de MADIT II-studie een verhoogde incidentie van hospitalisatie voor hartfalen in de ICD-groep had vastgesteld (6). Mogelijk kan dit probleem verklaard worden doordat de ICD het trage eigen sinusritme van de patiënt vervangt door een minder fysiologisch ventriculair gepacet ritme. In de SCD-HeFT-studie trachtte men dit euvel te vermijden door de ondergrens voor ventriculaire pacing in te stellen op 34 slagen per minuut. Na meerdere jaren is er ten slotte een niet onaanzienlijke kans (ongeveer 10%) op falen van de elektroden, zodat niet alleen de batterij, maar ook de elektroden moeten worden vervangen (7).

Het prijskaartje?

In een recent artikel van Sanders wordt de kosteneffectiviteit van ICD-implantatie berekend voor acht gepubliceerde primaire interventiestudies (8). De meerprijs van de behandeling met een ICD schommelt tussen 56 000 en 102 000 dollar. Omdat de relatieve mortaliteitsreductie in de meeste studies ongeveer 30% bedraagt, wordt de prijs per gewonnen levensjaar vooral bepaald door de mortaliteit in de controlegroep. In studies met vooral patiënten met een hoog risico (zoals MADIT-I en MUST) wordt de meerprijs voor een gewonnen levensjaar berekend op ongeveer 25 000 dollar. In de SCD-HeFT-studie is het risico van overlijden in de controlegroep lager en loopt de prijs per gewonnen levensjaar op tot 51 000 dollar. Hoewel beide bedragen onder de magische drempel van 100 000 dollar per gewonnen levensjaar blijven (de prijs van een jaar hemodialyse), moeten we toch selectief omspringen met deze dure behandeling.

Wie niet?

Twee grote studies toonden reeds aan bij welke patiënten het plaatsen van een ICD geen gunstig effect heeft (9,10). In de CABG-PATCH-studie (n=900) vond men geen mortaliteitsverschil tussen patiënten met een LVEF ≤35%, die een overbruggingsoperatie ondergingen en tijdens de ingreep een ICD geïmplanteerd kregen of niet 9. In de DINAMIT-studie werden 674 patiënten met een recent (tot 40 dagen) infarct gerandomiseerd en vond men geen overlevingsverschil tussen diegenen met of zonder ICD (10). Voor patiënten in NYHA-klasse IV bestaat er tot nu toe geen klinische evidentie dat zij geholpen worden met een ICD. Hoewel zij veruit de slechtste prognose hebben, is de kans dat zij op korte termijn overlijden door progressief hartfalen zo groot, dat de verwachte winst van een implantatie hoogstwaarschijnlijk beperkt en in ieder geval slechts tijdelijk is.

Wie wel?

De ideale patiënt heeft behalve een sterk verhoogd risico van plotse dood een goede prognose. De kunst bestaat erin deze patiënt te identificeren in de grote groep met een verminderde systolische linkerventrikelfunctie (LVEF ≤35%) en symptomatisch hartfalen (NYHA-klasse II en III). Welke parameters (etiologie hartfalen, QRS-duur, LVEF) ons hierbij kunnen helpen, zal hopelijk duidelijk worden door gegevens uit de verschillende klinische studies en door de registraties te verzamelen en te analyseren (11). ICD’s vormen een belangrijke aanwinst in de behandeling van patiënten met chronisch hartfalen. Doordat het moeilijk is om te voorspellen wie het meeste voordeel haalt uit deze dure therapie die onvermijdelijk een aantal nevenwerkingen heeft, blijft zorgvuldig overleg tussen de hartfalenspecialist en de elektrofysioloog voor elke individuele indicatiestelling onontbeerlijk (12).

Besluit

Deze studie toont aan dat bij patiënten met hartfalen NYHA-klasse II of III en een linkerventrikel-ejectiefractie ≤35% amiodaron de overleving niet verbetert. Voor amiodaron is daarom geen plaats meer in de behandeling van mild tot matig chronisch hartfalen. Implanteerbare cardioverter-defribrillators (ICD’s) kunnen de mortaliteit reduceren. Voor welk type patiënten deze behandeling het meeste baat tegen de minste kost geeft, moet verder worden onderzocht.

1. Amiodarone Trials Meta-analysis Investigators. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6.500 patients in randomised trials. Lancet 1997;350:1417-24.
2. Swedberg K, Cleland J, Dargie H, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:1115-40.
3. Ezekowitz JA, Armstrong PW, McAlister FA. Implantable cardioverter defibrillators in primary and secondary prevention: a systematic review of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2003;138:445-52.
4. Glikson M, Friedman PA. The implantable cardioverter defibrillator. Lancet 2001;357:1107-17.
5. Maisel WH. Safety issues involving medical devices: implications of recent implantable cardioverter-defibrillator malfunctions. JAMA 2005;294:955-8.
6. Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, et al. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2002;346:877-83.
7. Kutalek SP. Pacemaker and defibrillator lead extraction. Curr Opin Cardiol 2003;19:19-22.
8. Sanders GD, Hlatky MA, Owens DK. Cost-effectiveness of implantable cardioverter-defibrillators. N Engl J Med 2005;353:1471-80.
9. Bigger JT Jr, for the Coronary Artery Bypass Graft (CABG) Patch Trial Investigators. Prophylactic use of implanted cardiac defibrillators in patients at high risk for ventricular arrhythmias after coronary-artery bypass graft surgery. N Engl J Med 1997;337:1569-75.
10. Hohnloser SH, Kuck KH, Dorian P, et al. Prophylactic use of an implantable cardioverter-defibrillator after acute myocardial infarction. N Engl J Med 2004;351:2481-8.
11. McClellan MB, Tunis SR. Medical coverage of ICDs. N Engl J Med 2005;352:222-4.
12. Gehi A, Haas D, Fuster V. Primary prophylaxis with the implantable cardioverter-defibrillator: the need for improved risk stratification. JAMA 2005;294:958-60.