Samenvatting

Achtergrond

Men spreekt van een recidiverende Candida vulvovaginitis wanneer deze infectie zich vier keer of meer per jaar voordoet (1). Alle tot nu toe onderzochte behandelingen bleken effectief ter preventie van recidieven op voorwaarde dat de behandeling werd voortgezet. Wanneer de behandeling na zes maanden werd gestopt, zag men het aantal recidieven opnieuw snel toenemen.

Bestudeerde populatie

Tien centra in de Verenigde Staten rekruteerden 494 vrouwen van gemiddeld 34 jaar (18-65) met een acute microbiologisch bewezen Candida vulvovaginitis (score ≥3 op een door de auteurs ontwikkelde klinische schaal, 'candidiasis severity score') en met minstens vier recidieven in het afgelopen jaar. Exclusiecriteria waren: microbiologische bevindingen niet bevestigd met positieve cultuur, zwangerschap, gemengde infecties, HIV-seropositiviteit en behandeling met antimycotica in de voorafgaande vier weken. Uiteindelijk werden 373 vrouwen die veertien dagen na een behandeling met drie dosissen van 150 mg fluconazol (interval van 72 uur) klinisch in remissie waren, in de studie opgenomen.

Onderzoeksopzet

In deze multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde studie werden de patiënten verdeeld in een groep die wekelijks per os 150 mg fluconazol kreeg (n=170) en een groep die wekelijks een placebotablet kreeg (n=173). Tijdens deze behandelfase van zes maanden werden alle patiënten maandelijks klinisch en microbiologisch opgevolgd. In de zes maanden durende observatiefase die daarop volgde werd klinisch en microbiologisch geëvalueerd na negen en twaalf maanden. Bij klinisch en microbiologisch bewezen recidief werd de studiemedicatie stopgezet. Wanneer het klinisch recidief microbiologisch niet kon worden bevestigd, werd de studiemedicatie pas gestopt als bij een volgend contact bleek dat de symptomen bleven bestaan.

Uitkomstmeting

Primair eindpunt was het percentage vrouwen in klinische remissie (score <3 op de ‘candidiasis severity score’) op het einde van de behandelfase. Secundaire eindpunten waren de klinische uitkomsten na negen en twaalf maanden, de vaginale mycologische status en de tijd tot herval (Kaplan-Meier plot). Een intention-totreat en een per protocol analyse werden uitgevoerd.

Resultaten

Het primaire eindpunt kon men analyseren voor 343 vrouwen. Na zes maanden waren in de fluconazolgroep meer vrouwen in remissie (of minder vrouwen met een recidief) dan in de placebogroep (zie tabel). Ook na negen en twaalf maanden waren in de fluconazolgroep meer vrouwen ziektevrij, vergeleken met de placebogroep. De mediane tijd tot klinisch herval na randomisatie was in de fluconazolgroep 10,2 maanden versus vier maanden in de placebogroep (p<0,001). Na zes maanden en na een jaar waren er significant meer negatieve culturen voor Candida in de fluconazolgroep vergeleken met de placebogroep. In de fluconazolgroep werd geen resistentie voor fluconazol vastgesteld. Er was geen verschil in nevenwerkingen tussen beide groepen.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat een behandeling van zes maanden met wekelijkse toediening van fluconazol het aantal recidieven van vulvovaginale candidiase vermindert. Een remissie op lange termijn blijft echter moeilijk.

Financiering

Pfizer Pharmaceutical

Belangenvermenging

Vijf auteurs kregen honoraria en studiebeurzen van de firma Pfizer.

Bespreking

Methodologische bedenkingen

De steekproef in de studie is voldoende groot om betrouwbare resultaten te genereren. Het zou wel beter geweest zijn om gestratificeerd te randomiseren, bijvoorbeeld naar leeftijd of menopauzale status. De logistische regressieanalyse die men achteraf heeft uitgevoerd, betreft niet de hele groep.

Gebrek aan vergelijkende studies

Recidiverende Candida vaginitis komt voor bij 5 tot 8% van de vrouwen tijdens hun geslachtsrijpe periode, vaak zonder aantoonbare risicofactoren (2). Tot op heden werden vaak behandelingen voorgesteld met intravaginale antimycotica (clotrimazol 500 mg of miconazol 1 200 mg) (3-5) of per os azoles (ketoconazol 100 mg of itraconazol 50 tot 100 mg wekelijks) gedurende zes maanden (6,7). Men slaagt er dan ook in om tijdens de duur van de behandeling het aantal recidieven te verminderen. Na stopzetten van de profylactische therapie treden echter weer recidieven op.

De meeste van deze studies vergelijken lokale of orale behandeling met een placebo. Ook deze studie levert weinig nieuwe informatie, aangezien men ook hier geen vergelijking maakt met andere mogelijke behandelingen. Slechts één studie onderzoekt itraconazol versus lokaal clotrimazol in onderhoudstherapie. Men vond slechts een klein significant verschil in het voordeel van clotrimazol (p=0,02) (6). Een andere studie vergeleek de waarde van een onderhoudstherapie met clotrimazol met een empirische zelfbehandeling bij het optreden van klachten. De onderhoudstherapie was duidelijk effectiever in het voorkomen van recidieven, maar de zelfbehandeling was goedkoper en genoot de voorkeur van een meerderheid van de vrouwen (5).

Lokaal of oraal behandelen?

De aanbeveling ‘vaginitis en vaginose’ stelt bij recidiverende Candida vaginitis een profylactische lokale behandeling voor met clotrimazol 500 mg of miconazol 1 200 mg éénmalig op dag vijf van de cyclus gedurende zes maanden (3,8). Orale behandelingen met azoles zijn een alternatief, maar hebben wel het nadeel dat ze duurder zijn en kans geven op systemische bijwerkingen en mogelijke interacties met andere geneesmiddelen. Bij itraconazol en ketoconazol zijn ernstige leverbeschadigingen beschreven. Voor alle azoles zijn farmacokinetische interacties bekend als gevolg van de inhibitie van cytochroom P450 iso-enzymen (9). In deze studie waren de bijwerkingen van fluconazol gering. Slechts één deelneemster stopte met fluconazol vanwege hoofdpijn en bij een andere patiënte was er een kleine stijging van de leverenzymen. In beide behandelgroepen waren er, buiten een lichte toename van het aantal C. glabrata-isolaten, geen microbiologische verschillen. Er werden ook geen resistente stammen gezien in de fluconazolgroep. Ook het juryrapport van de consensusconferentie geeft de keuze tussen een onderhoudstherapie met lokale of orale middelen (10).

Overwegingen bij het maken van een keuze

De auteurs van deze studie vermelden dat lokale middelen ‘inconvenient to administer’ zijn. Dit lijkt overdreven, want een aantal patiënten zal zeker lokale therapie verkiezen en wellicht is dit ook beter te verdedigen qua nevenwerkingen en interacties. Het is wel essentieel dat men informatie geeft over de aard en het verloop van de aandoening. Het effect van een profylactische behandeling duurt maar zolang als men de onderhoudsbehandeling blijft nemen. Nadien neemt het risico van een recidief sterk toe. Men heeft de keuze tussen lokale behandelingen met imidazolderivaten of een orale behandeling met fluconazol, ketonazol of itraconazol. Hierbij moet men rekening houden met nevenwerkingen, interacties en de voorkeur van de vrouw. Als orale langdurige behandeling is fluconazol te verkiezen omwille van de geringere hepatotoxiciteit.

Besluit

Deze studie toont aan dat bij vrouwen met recidiverende vulvovaginale candidiasis een wekelijkse behandeling gedurende zes maanden met fluconazol per os effectief is om gedurende de behandelperiode de vrouwen klachtenvrij te houden. Na het stoppen van de behandeling neemt de kans op recidieven weer toe. Op basis van deze studie kan geen uitspraak worden gedaan over de keuze tussen een orale of lokale behandeling.

1. Sobel JD. Epidemiology and pathogenesis of recurrent vulvovaginal candidiasis. Am J Obstet Gynecol 1985;152:924-35.
2. Bingham JS. What to do with the patient with recurrent vulvovaginal candidiasis. Sex Trans Infect 1999;75:225-7.
3. Roth AC, Milsom I, Forssman L, Wahlen P. Intermittent prophylactic treatment of recurrent vaginal candidiasis by postmenstrual application of a 500 mg clotrimazole vaginal tablet. Genitourin Med 1990;66:357-60.
4. Balsdon MJ, Tobin JM. Recurrent vaginal candidosis: prospective study of effectiveness of maintenance miconazole treatment. Genitourin Med 1988;64:124-7.
5. Fong IW. The value of prophylactic (monthly) clotrimazole versus empiric self-treatment in recurrent vaginal candidiasis. Genitourin Med 1994;70:124-6.
6. Fong IW. The value of chronic suppressive therapy with itraconazole versus clotrimazole in women with recurrent vaginal candidiasis. Genitourin Med 1992;68:374-7.
7. Sobel JD. Recurrent vulvovaginal candidiasis: a prospective study of the efficacy of maintenance ketoconazole therapy. N Engl J Med 1986;4:1455-8.
8. Vandevoorde J, Van Royen P, Loeters H, et al. Aanbeveling goede medische praktijkvoering: vaginitis en vaginose. Huisarts Nu 2002;31:58-77.
9. Farmacotherapie bij vaginale infecties. Folia Pharmacotherapeutica 1999;25:49-53.
10. Consensusrapport. Doelmatig gebruik van antibiotica bij acute enteritis en bij acute urogenitale infecties in de ambulante praktijk. Brussel: RIZIV, 1999.

Clotrimazol: Canestene gyn Clotrimazole®

Fluconazol: Diflucan®, Fungimed®, Fluconazol(e)®

Itraconazol: Sporanox®

Ketoconazol: Nizoral®

Miconazolnitraat: Gyno-Daktarin®