Samenvatting

Achtergrond

De standaardtherapie voor veneuze trombo-embolie (VTE) bestaat uit een drie tot twaalf maanden durende behandeling met warfarine, waarbij de dosis wordt getitreerd om een INR tussen 2 en 3 te bekomen. Door deze therapie verder te zetten kan het aantal recidieven worden verminderd, echter wel met een belangrijke toename van het risico van majeure bloedingen. De doeltreffendheid en veiligheid van een langdurige behandeling met een warfarinebehandeling met lage intensiteit (INR tussen 1,5 en 2) wordt in de PREVENT-studie vergeleken met placebo en in de ELATE-studie met conventionele warfarinetherapie (INR tussen 2 en 3).

Bestudeerde populatie

Patiënten die reeds drie maanden conventionele warfarinetherapie kregen omwille van een gedocumenteerde idiopathische veneuze trombo-embolie kwamen in aanmerking. Risicofactoren voor veneuze trombo-embolie mochten niet aanwezig zijn. Andere uitsluitingscriteria waren: gastrointestinale bloedingen, hemorrhagisch CVA, beperkte levensverwachting, behandeling met anti-aggregantia en anticoagulantia, lupus anticoagulans- en antifosfolipidenantilichamen. In tabel 1 zijn de belangrijkste basiskarakteristieken van de PREVENT- en de ELATE-studie vermeld.

Onderzoeksopzet

In de PREVENT-studie werden de patiënten verdeeld in een interventiegroep (n=255) die warfarine kreeg met een lage intensiteit van anticoagulatie (streefwaarde van INR tussen 1,5 en 2,0) en een placebogroep (n=235). In de ELATE-studie kreeg een groep (n=369) warfarine met een lage intensiteit en een andere groep (n=369) een conventionele warfarinebehandeling (streefwaarde van INR tussen 2,0 en 3,0). De INR-waarden werden dubbelblind opgevolgd en zo nodig aangepast.

Uitkomstmeting

Voor beide studies was het primaire eindpunt een recidief van een diepe veneuze trombose of een longembolie, bevestigd met objectief diagnostisch onderzoek. Daarnaast vergeleek men het aantal majeure bloedingen, gedefinieerd als bloedingen die aanleiding gaven tot hospitalisatie of bloedtransfusie, het aantal mineure bloedingen en de totale mortaliteit. De analyses werden uitgevoerd volgens intention-to-treat.

Resultaten

De duur van de follow-up was 2,1 jaren in de PREVENTstudie en 2,4 jaren in de ELATE-studie. In de PREVENTstudie was de mediane INR 1,0 (interkwartiele range 1,0- 1,1) in de placebogroep en 1,7 (interkwartiele range 1,4-2,0) in de interventiegroep. In de ELATE-studie varieerde de gemiddelde INR van 1,8 in de lage intensiteit warfarine-arm tot 2,4 in de conventionele warfarine-arm. In de PREVENT-studie verlieten 56 patiënten uit de placebogroep en 64 uit de interventiegroep voortijdig de studie. In de ELATE-studie waren dit er 84 uit de lage intensiteit warfarine- arm en 56 uit de conventioneel gedoseerde warfarine-arm. Tabel 2 toont de belangrijkste uitkomsten van de PREVENTstudie en tabel 3 die van de ELATE-studie.

Conclusie van de auteurs

De auteurs van de PREVENT-studie besluiten dat een langetermijnbehandeling met warfarine met lage intensiteit (INR tussen 1,5 en 2) werkzaam is in de preventie van een recidief veneuze trombo-embolie.

De auteurs van de ELATE-studie besluiten dat een conventionele warfarinetherapie (INR tussen 2 en 3) effectiever is dan een warfarinetherapie met lage intensiteit (INR tussen 1,5 en 2) voor de langetermijnpreventie van een recidief veneuze trombo-embolie en dat de warfarinetherapie met lage intensiteit het aantal majeure bloedingen niet reduceert.

Financiering

De PREVENT-studie werd gesponsord door het ‘National Heart, Lung and Blood Institute’ (V.S.). Studiemedicatie en placebo werden gratis ter beschikking gesteld door de firma Bristol-Myers-Squibb. De ELATEstudie werd gesponsord door de ‘Canadian Institutes of Health Research’. De auteurs werden ondersteund door de ‘Heart and Stroke Foundation of Canada and Ontario’, de universiteit van Western Ontario, de ‘Dalhousie University’ en het ‘Fonds de la Recherche en Santé du Québec’.

Belangenvermenging

De eerste auteur van de PREVENT-studie ontving beurzen van Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca en Roche Diagnostics. De andere auteurs ontvingen financiële steun van Aventis, Pharmacia, AstraZeneca en/of Bristol-Myers Squibb. In de ELATE-studie wordt belangenvermenging niet vermeld.

Bespreking

Vergelijkbare studies, vergelijkbare populaties?

Deze twee RCT’s over hetzelfde onderwerp, met gelijkaardige opzet en populatie, includeren beide een grote groep patiënten (508 en 738) die ze gedurende zo’n twee jaar opvolgden. De inclusie- en exclusiecriteria zijn in beide groepen goed omschreven en gelijklopend, zodat een vergelijking tussen beide studies mogelijk is. In deze studies tracht men een antwoord te geven op een voor de huisarts relevante vraag over het effect en de intensiteit van anticoagulerende therapie na een veneuze trombo-embolie. De onderzoekspopulaties van beide studies zijn echter enigszins verschillend. In de ELATE-studie hadden meer patiënten al twee of meer DVT’s doorgemaakt (ongeveer 70% versus 40% in de PREVENT-studie). Ook de duur van de behandeling met anticoagulantia bij aanvang van de studie was langer (mediaan 12,5 maanden versus 6,5 maanden in de PREVENT-studie). Het risico van een recidief bij aanvang is in de ELATE-populatie dus waarschijnlijk verschillend. We kunnen dit echter niet verifiëren aangezien een placebogroep in deze studie ontbrak. Een conventionele anticoagulerende behandeling zou vooral bij de populatie met een hoger uitgangsrisico effect kunnen hebben. Een behandeling met lage intensiteit (INR 1,5 tot 2,0) zou dan vooral interessant zijn voor patiënten met een lager risico van een recidief DVT. In de ELATE-studie kwamen DVT’s in de groep die werd behandeld met warfarine in een lage intensiteit, vaker voor bij patiënten die al twee of meer DVT’s hadden doorgemaakt. Dit was niet het geval in de groep met conventionele warfarinetherapie. De optimale duur van anticoagulerende therapie bij patiënten met idiopathische trombose blijft controversieel. Dit type patiënten heeft, na een behandeling van drie maanden, een risico van 10 tot 27% om een recidief te ontwikkelen in het jaar na het stoppen van de therapie. Na zes maanden preventie daalt de kans op een recidief tot 10% per jaar (1).

Bloedingsrisico

Verrassend is dat in de ELATE-studie het aantal majeure bloedingen in de onderzoeksarm met lage intensiteit van anticoagulatie niet lager is dan in de conventionele (hogere intensiteit) groep. In deze studie bereikte de lage intensiteitgroep de INR-streefwaarde (1,5 tot 1,9) gedurende 63% van de studieperiode, gedurende 18% van de tijd was de INR-waarde lager en gedurende 19% van de tijd hoger. De conventioneel behandelde groep had een INR tussen 2,0 en 3,0 gedurende 69% van de tijd en gedurende 11% erboven. Opvallend is dat van de zeventien gevallen van majeure bloedingen er negen optreden in de lage intensiteitgroep.

Slechts twee van de zeven bekende INR-waarden lagen bij deze patiënten onder de 2, de overige INR-waarden waren veel hoger. Dit suggereert dat er een verband is tussen de hoogte van de INR-waarden en het optreden van majeure bloedingen. Een eerste conclusie is dat de veiligheid van deze preventieve behandeling afhankelijk is van de INRwaarden en dus van een strikte monitoring ervan. In deze twee studies werden de INR-waarden om de 60 dagen (PREVENT-studie) en om de 24 tot 26 dagen (ELATEstudie) bepaald. Meestal wordt echter aanbevolen om de eerste twee weken de INR tweemaal per week te meten tot het bereiken van een juiste waarde of na verandering van de dosis; nadien wekelijks tot een stabiele INR-waarde bekomen is en nadien om de veertien dagen (1).

Een tweede belangrijk gegeven uit de ELATE-studie is de toename van majeure bloedingen met de leeftijd (HR 2,6 boven de 65 jaar). Dit risico neemt nog toe naarmate er meer risico’s zijn in de anamnese (CVA, peptisch ulcus, gastro-intestinale bloedingen, nierinsufficiëntie, anemie, trombocytopenie, leverziekten, diabetes). Een onderhoudsbehandeling zal dus het risico van recidieven blijvend verminderen, maar ten koste van een bloedingsrisico. Langdurige anticoagulerende therapie kan worden overwogen bij patiënten met een risico van bloedingen van 5% en minder (1).

Warfarine versus andere anticoagulantia?

Uit vorige studies is gebleken dat het langdurige gebruik van heparines met een laag moleculair gewicht (LMWH) even doeltreffend is in de preventie van idiopathische veneuze trombo-embolieën met een geringere kans op majeure bloedingen (2,3). Rekening houdende met de verwikkelingen bij het gebruik van warfarine en de kosten die daaruit voortvloeien, lijkt het gebruik van LMWH een gunstiger kosten-batenprofiel te hebben. Dit op voorwaarde dat de patiënten zelf hun medicatie toedienen. Men kan zich als huisarts afvragen of patiënten bereid zullen zijn en blijven om gedurende lange periodes (misschien wel levenslang) het ongemak van de subcutane injectie met vorming van hematomen te tolereren. De keuze voor een langdurende behandeling met warfarine (per os en onder geleide van INR-waarden) versus LMWH subcutaan zal dus in overleg met een goed geïnformeerde patiënt moeten gebeuren.

Besluit

De PREVENT-studie toont aan dat warfarinetherapie met een lage intensiteit (streefwaarde van INR tussen 1,5 en 2,0) gedurende twee jaar werkzaam is in de preventie van een recidief veneuze trombo-embolie bij patiënten die voor een idiopathische diepe veneuze trombose gedurende minimaal drie maanden waren behandeld. De ELATE-studie concludeert dat bij een gelijkaardige populatie (met waarschijnlijk een hoger uitgangsrisico) een conventionele behandeling (streefwaarde van INR tussen 2,0 en 3,0) effectiever is dan warfarinetherapie met een lage intensiteit. Warfarinetherapie met een lage intensiteit reduceert het aantal majeure bloedingen niet.

Deze studies geven geen antwoord op de vraag hoe lang de preventieve behandeling na een idiopathische diepe veneuze trombose moet worden voortgezet, maar preventieve behandeling gedurende (minimaal) twee jaar lijkt zinvol.

De redactie

1. Bates SM, Ginsber JS. Clinical Practice. Treatment of deepvein thrombosis. N Engl J Med 2004;351:268-77.
2. Lannoy J. Tromboprofylaxe bij niet-chirurgische patiënten. Huisarts Nu (Minerva) 2001;30(5):222-6.
3. van der Heijden JF, Hutten BA, Buller HR, Prins MH. Vitamin K antagonists or low-molecular-weight heparin for the long term treatment of symptomatic venous thromboembolism. (Cochrane Review) In: The Cochrane Library Issue 4, 2004. Chichester UK: John Wiley & Sons Ltd.