Samenvatting

Achtergrond

Verschillende studies hebben aangetoond dat na drie tot vier maanden gebruik van langwerkende ß2-agonisten de mate van luchtwegobstructie, de symptomen en de gezondheidstoestand van COPD-patiënten verbeteren. Inhalatiecorticosteroïden zouden de éénsecondewaarde (FEV1 of ESW) verhogen, het aantal exacerbaties verminderen en de afname van de gezondheidstoestand vertragen. Het effect op lange termijn van een combinatietherapie werd nog niet onderzocht.

Bestudeerde populatie

Uit 196 poliklinieken werden COPD-patiënten gerekruteerd die beantwoordden aan de volgende inclusiecriteria: voorspelde FEV1 van 25-70% vóór bronchodilatatie met een stijging van <10% na bronchodilatatie, Tiffenau-index <70% vóór bronchodilatatie, voorgeschiedenis van roken (≥10 pakjaren) en herhaaldelijke COPD-opstoten waarvoor antibiotica en orale corticosteroïden noodzakelijk waren (minstens één per jaar in de afgelopen drie jaar en minstens één in het jaar vóór aanvang van de studie). Exclusiecriteria waren: andere respiratoire aandoeningen, zuurstoftherapie, gebruik van systemische corticosteroïden, hoge dosissen inhalatiecorticosteroïden en antibiotica vier weken vóór aanvang van de studie. Uiteindelijk werden 1 465 COPD-patiënten van gemiddeld 63 jaar (ongeveer 73% man) in de studie opgenomen. Hun gemiddelde voorspelde FEV1 bedroeg 44,2% (SD 13,7) tot 45,0% (SD 13,6). Er waren geen significante verschillen in basiskarakteristieken tussen de verschillende groepen.

Onderzoeksopzet

De studie begon met een inloopfase van twee weken waarin het gebruik van langwerkende ß2-agonisten en inhalatiecorticosteroïden gestopt werd. De deelnemers die gedurende deze periode klinisch stabiel bleven, werden dubbelblind gerandomiseerd over vier behandelgroepen: één groep werd behandeld met de combinatie van 50 µg salmeterol en 500 µg fluticason (n=358), één groep kreeg 50 µg salmeterol (n=374), één groep kreeg 500 µg fluticason (n=372) en één groep kreeg placebo (n=361). De medicatie werd gedurende 52 weken tweemaal daags met een poederinhalator toegediend.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was de FEV1 na minstens zes uur onthouding van bronchodilatoren en twaalf uur onthouding van studiemedicatie. Andere spirometrietests die men uitvoerde waren: ESW na bronchodilatatie en vitale capaciteit vóór en na bronchodilatatie. Daarnaast vergeleek men het optreden van acute exacerbaties, de algemene gezondheidsstatus op de St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) en parameters die door de patiënt dagelijks opgetekend werden: ochtendpiekstroomwaarde, gebruik van noodmedicatie, nachtelijk ontwaken, symptomen zoals kortademigheid, hoest, hoeveelheid en kleur van het sputum.

Resultaten

Na 52 weken nam de FEV1 vóór bronchodilatatie toe in de interventiegroepen en daalde in de placebogroep. De toename van de FEV1 in de combinatiegroep was significant groter dan deze in de andere groepen (zie tabel). Na 52 weken was er een significante daling in het aantal exacerbaties in alle interventiegroepen vergeleken met de placebogroep, maar niet tussen de actieve behandelingen onderling. In de groep met combinatietherapie was er in vergelijking met de andere interventiegroepen significant meer verbetering van kortademigheid en reductie van noodmedicatie. Voor hoest, hoeveelheid en kleur van het sputum, SGRQ-score (salmeterolgroep) en nachtelijk ontwaken (fluticasongroep) was er geen significant verschil. Behalve voor orofaryngeale candidiasis (meer in de groepen die fluticason gebruikten) waren er geen verschillen in optreden van ongewenste effecten.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat de combinatie van salmeterol en fluticason te verkiezen is boven monotherapie met salmeterol en fluticason, omdat deze de longfunctie en symptomen beter onder controle houdt, zonder toename van het aantal nevenwerkingen.

Financiering

GlaxoSmithKline

Belangenvermenging

GlaxoSmithKline was betrokken bij de studieopzet, de verzameling en analyse van de gegevens en de publicatie van het artikel. Twee auteurs zijn werknemer van GlaxoSmithKline en de zes andere ontvingen een studiebeurs van GlaxoSmithKline.

Bespreking

Methode van de TRISTAN-studie

De waarde van langwerkende ß2-agonisten (‘long acting beta agonists’ of LABA) in de behandeling van COPD is afdoende aangetoond (1). De precieze plaats van inhalatiesteroïden blijft tot op heden controversieel. De huidige richtlijnen adviseren het gebruik ervan bij patiënten met ernstig COPD (GOLD-stadium III, zie kader) die frequente exacerbaties vertonen (2). Er bestaan (vrij dure) combinatieproducten van beide klassen farmaca.

De TRISTAN-studie is een grote studie met een stevige methodologie: gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, in verschillende centra en van vrij lange duur. De inclusiecriteria voor de diagnose van COPD zijn correct en vergelijkbaar met andere studies. Een toename met maximaal 10% van het geforceerde expiratoire volume in één seconde (FEV1) ten opzichte van de voorspelde waarde na toediening van ß2- mimetica, sluit de overgrote meerderheid van astmapatiënten uit. Een reversibiliteitstest met corticosteroïden werd evenwel niet uitgevoerd. Men dient rekening te houden met het feit dat de studiepopulatie vóór de behandeling een gemiddelde FEV1 had van ongeveer 45% van de voorspelde waarde, hetgeen overeenkomt met ernstig COPD (GOLD-stadium III). De effecten van de behandeling waren ook duidelijker in de groep met ernstig COPD, dan in de groep met matig ernstig en mild COPD. De besluiten uit de studie kunnen dus niet zomaar worden geëxtrapoleerd naar alle patiënten met COPD. Daarnaast was er een hoog percentage uitval (globaal 31%) en gebruikte men hoge dosissen fluticason (tweemaal 500 µg per dag).

Effect op FEV1?

De parameter met de beste correlatie voor de prognose ad vitam van patiënten met COPD is het verval van de FEV1. De keuze van de FEV1 als primair eindpunt voor deze studie is dan ook verantwoord, hoewel tegenstrijdig. Enerzijds definieert men COPD als een aandoening met weinig reversibele luchtwegobstructie, anderzijds hanteert men net deze parameter als maat van succes voor de therapie, eerder dan de klinische uitkomstmaten. Tot op heden bleef stoppen met roken de enige therapeutische interventie die het natuurlijke verloop van COPD gunstig kon beïnvloeden. De systematische reviews (3-5) over het effect van inhalatiesteroïden bij COPD toonden een gunstig effect op de FEV1-waarde tijdens de eerste drie tot zes maanden van de therapie. Nochtans werd het verval van de longfunctie daarna niet meer door de medicatie beïnvloed. De meest recente systematische review (4) vond een gunstig effect op de frequentie van de exacerbaties bij patiënten met ernstig COPD. Nevenwerkingen van langdurige inhalatie van corticosteroïden omvatten orofaryngeale candidiase en frequente ecchymosen. Eén grote RCT vond een verhoogde incidentie van osteopenie na inhalatietherapie met triamcinolon (6).

De TRISTAN-studie is de eerste grootschalige RCT die aangeeft dat inhalatiesteroïden over een langere periode de achteruitgang van de FEV1 kunnen vertragen bij patiënten met COPD. Dit is tegenstrijdig met de bevindingen van andere gelijkaardige trials (6,7). De combinatie van LABA met inhalatiecorticosteroïden verbeterde de FEV1 na 52 weken significant meer dan behandeling met salmeterol of fluticason afzonderlijk. Verdere studies zijn nodig om dit resultaat te bevestigen en om te tonen of deze verschillen niet alleen statistisch significant, maar ook klinisch relevant zijn; met andere woorden of de toediening van deze combinatiepreparaten het verloop van ernstig COPD gunstig kunnen beïnvloeden.

Bewijs voor effect op symptoomcontrole?

Naast het effect op de prognose van COPD is ook de controle van symptomen en het effect op de globale levenskwaliteit van deze chronisch zieken van groot belang. Daarom zijn de secundaire eindpunten van de TRISTAN-studie zeker interessant.Wat was er voordien in dit verband aangetoond (5)? Bronchodilatoren vormen de hoeksteen in de symptomatische behandeling van stabiel COPD. Zowel anticholinergica als ß2-mimetica verbeteren aantoonbaar de klachten en de FEV1 op korte termijn. Van beide klassen bestaan inmiddels kortwerkende (ongeveer vier uur) en langwerkende (meer dan twaalf uur) farmaca. We vonden geen systematische review van studies die de effecten van anticholinergica en ß2-mimetica bij COPD vergelijken. De resultaten van verschillende RCT’s hierover zijn niet consistent. Er bestaan weinig goede vergelijkende studies tussen kort- en langwerkende farmaca van dezelfde klasse. We kunnen veronderstellen dat voor de langwerkende producten in onderhoudsbehandeling de therapietrouw beter is. De werkzaamheid van LABA versus placebo is voldoende aangetoond (1). De eerste grote studie met tiotropium, een langwerkend anticholinergicum, toont een verminderde frequentie van exacerbaties en ziekenhuisopnames na één jaar (8). De nevenwerkingen van geïnhaleerde bronchodilatoren zijn verwaarloosbaar in alle grote RCT’s. De werkzaamheid van theofyllines op de FEV1 is duidelijk aangetoond, maar het gebruik van deze farmaca wordt beperkt door de frequente nevenwerkingen.

Levenskwaliteit

In de TRISTAN-studie scoorde voor de klacht dyspnoe elke actieve behandeling (LABA, inhalatiecorticosteroïden, combinatie) beter dan placebo. Het combinatieproduct was daarbij significant beter dan elke component afzonderlijk. Dit is consistent met de gemiddelde stijging van de FEV1 van 133 ml na 52 weken voor het combinatieproduct, waar de grens voor waarneembare beterschap bij COPD-patiënten geschat wordt op 112 ml (9). Het combinatieproduct was echter niet beter dan salmeterol voor de symptoomscore ‘hoest’, en niet beter dan fluticason voor de symptoomscore ‘nachtelijk ontwaken’. Elke actieve behandeling deed het aantal exacerbaties dalen en er werd daarin geen voordeel aangetoond voor het combinatieproduct.

De St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) is een complexe, maar algemeen aanvaarde schaal voor het meten van de levenskwaliteit bij patiënten met chronische aandoeningen van de luchtwegen. Een verbetering met vier punten wordt beschouwd als klinisch significant. De auteurs stellen terecht dat het combinatieproduct als enige therapie een verbetering meebracht van meer dan vier punten.Zij laten het echter na te vermelden dat met placebo een verbetering van meer dan twee punten werd bereikt. De klinische relevantie van de actieve behandeling op dit vlak kan dus in vraag worden gesteld.

GOLD-criteria

Besluit

Deze studie toont als eerste een mogelijke positieve invloed van een combinatie van een langwerkende ß2-agonist met een inhalatiecorticosteroïd op het ziektebeloop van patiënten met ernstig COPD (een FEV1 van minder dan 50% van de voorspelde waarde). Verdere studies dienen dit nog te bevestigen. Het voordeel van de combinatietherapie op symptomen en levenskwaliteit van de patiënten is minder duidelijk. De internationale richtlijnen voor de medicamenteuze behandeling van stabiel COPD (GOLD) werden in 2003 na publicatie van deze studie aangepast en behouden de restrictie voor het voorschrijven van inhalatiesteroïden tot patiënten met ernstig COPD en frequente exacerbaties.

1. Appleton S, Smith B, Veale A, et al. Long-acting beta-2 adrenoceptor agonists in stable chronic obstructive airways disease. In: The Cochrane Library, Issue 4, 2002. Oxford: Update Software.
2. Pauwels RA, Buist AS, Ma P, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), Executive Summary Update 2004: p.12 at www.goldcopd.com.
3. van Grunsven PM, van Schayck CP, Derenne JP, et al. Long term effects of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Thorax 1999;54:7-14.
4. Alsaeedi A, Sin DD, McAlister FA. The effects of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Am J Med 2002;113:59-65.
5. Kerstjens H, Postma D, ten Hacken J. Chronic obstructive pulmonary disease. Clin Evid 2004;11:2003-30.
6. Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000;343:1902-9.
7. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, et al. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320:1297-303.
8. Vincken W, van Noord JA, Greefhorst AP, et al. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr's treatment with tiotropium. Eur Respir J 2002;19:209-16.
9. Redelmeier DA, Goldstein RS, Min ST, Hyland RH. Spirometry and dyspnea in patients with COPD. When small differences mean little. Chest 1996;109:1163-8.