De kern van de zaak: COXIBS

• de mate van cox-2-selectiviteit in een laboratoriumtest kan de klinische gastro-intestinale toxiciteit niet verklaren.
• de werkzaamheid van rofecoxib en celecoxib is vergelijkbaar met die van andere NSAID’s (ibuprofen, diclofenac, naproxen).
• de klinische relevantie van de betere werkzaamheid van rofecoxib 25 mg/dag ten opzichte van paracetamol 4 g/dag is onduidelijk.
• er is onvoldoende evidentie dat rofecoxib of celecoxib minder ernstige (gastro-intestinale) toxiciteit induceert dan andere NSAID’s.
• voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van coxibs bij patiënten met een cardiovasculaire voorgeschiedenis.
• coxibs kunnen evenals andere NSAID’s de nierfunctie beïnvloeden.
• interacties van coxibs met andere producten zijn vergelijkbaar met andere NSAID’s; in het bijzonder de interactie met orale anticoagulantia is van belang voor de praktijk.

De cox-2-selectieve NSAID’s, ook wel coxibs genoemd, staan nog altijd volop in de belangstelling van media en wetenschap. Maar welke boodschap is nu van belang voor de clinicus? Welke plaats hebben de coxibs op de eerste lijn? Eerder in Minerva werden enkele studies besproken 1,2 .Het besluit was toen: ‘afwachten’. Moeten we dat besluit nu, enkele jaren later, herzien? Aan de hand van dit overzicht proberen we op deze vragen een antwoord te vinden. Het overzicht is zeker niet volledig, want er is veel gepubliceerd over deze producten. Alleen relevante klinische studies en commentaren worden hier besproken. We hebben ons daarbij beperkt tot studies over de chronische indicaties voor coxibs (met name rofecoxib en celecoxib), artrose en reuma. Hierbij is gebruik gemaakt van de op een systematische review gebaseerde ‘fiche NSAID’s’ van Projekt Farmaka.

Laboratoriumtesten

Uitgaande van de hypothese dat inhibitie van het enzym cyclooxygenase-1 (cox-1) de belangrijkste oorzaak is van de gastro-intestinale toxiciteit van NSAID’s, zouden NSAID’s die cox-1 sparen en selectief cox-2 remmen minder toxisch zijn. In een test op menselijk bloed onderzocht men de cox-2-selectiviteit van de coxibs (rofecoxib en celecoxib) en andere NSAID’s. Rofecoxib, meloxicam en celecoxib vertonen inderdaad een relatief hoge graad van cox-2-selectiviteit, maar ook diclofenac en piroxicam zijn deels cox-2-selectief. Wanneer we de gastro-intestinale toxiciteit van de verschillende NSAID’s vergelijken, staat piroxicam echter gerangschikt bij de meest toxische NSAID’s. De mate van cox-2-selectiviteit in een laboratoriumtest is blijkbaar toch geen goede graadmeter voor de klinische gastro-intestinale toxiciteit 3 .

Klinische studies

Werkzaamheid vergeleken met placebo

In een meta-analyse poolden Deeks et al. vijf studies (waarvan één niet gepubliceerde) die celecoxib in doseringen van 200 mg tot 800 mg/dag (!) vergeleken met een placeboarm bij 1 800 reuma- en 2 000 artrosepatiënten 4 .Patiënten die celecoxib namen, scoorden beter op de WOMAC- en reumaschalen. Er was wel meer uitval ten gevolge van ongewenste effecten in de celecoxib-armen vergeleken met placebo (RR 1,49; 95% BI 1,15-1,92). De auteurs van een Cochrane review komen op basis van analyse van twee studies tot een gelijkaardige conclusie voor de werkzaamheid van celecoxib bij reumapatiënten 5 . In een zes weken durende studie bij 809 artrosepatiënten was rofecoxib 12,5 mg/dag effectiever dan placebo met betrekking tot subjectieve scores van de patiënt en beoordeling door de arts 6 .

Werkzaamheid vergeleken met andere NSAID’s

Zeven dubbelblinde RCT’s die rofecoxib (12,5-25 mg/dag) of celecoxib (100-800 mg/dag) vergelijken met een ander NSAID bij artrose- en/of reumapatiënten, konden geen verschil in werkzaamheid aantonen tussen rofecoxib en celecoxib enerzijds en andere onderzochte NSAID’s anderzijds (ibuprofen 2 400 mg/ dag, naproxen 1000 mg/dag en diclofenac 150 mg/ dag). Opvallend is de hoge totale studie-uitval (tussen 12 en 46%), ook in de coxibgroepen (21 tot 45%), hoofdzakelijk door gebrek aan effect (tot 27% in de coxibgroep). Deeks et al. 4 en de Cochrane reviewers 5 besluiten eveneens dat er geen verschil in werkzaamheid is tussen celecoxib en andere NSAID’s bij artrose-of reumapatiënten.

Werkzaamheid vergeleken met paracetamol

De in dit nummer van Minerva besproken studie van Geba et al. 7 is de eerste gepubliceerde vergelijking met paracetamol. Rofecoxib (25 mg/dag) heeft in deze studie bij artrosepatiënten na zes weken een significant beter effect dan paracetamol 4 g/dag op alle parameters voor pijn en stijfheid. De klinische relevantie van dit resultaat is echter nog onduidelijk (zie blz. 122).

Gastro-intestinale toxiciteit

Bij het beoordelen van de gastro-intestinale toxiciteit van de verschillende NSAID’s wordt een onderscheid gemaakt tussen enerzijds de klinische ofwel symptomatische ulcera en complicaties en anderzijds de endoscopisch aangetoonde ulcera. In de praktijk is er geen duidelijk verband tussen het bestaan van endoscopische afwijkingen en de klinische uiting ervan bij patiënten, zodat endoscopische uitkomsten voor de clinicus weinig relevant zijn. Om die reden vermelden we hier alleen de resultaten van symptomatische eindpunten.

Nog vóór de publicatie van de twee grootste trials over het veiligheidsprofiel van de coxibs, bundelde Langman in een meta-analyse de gegevens van acht studies met verschillende opzet, waaronder niet-gepubliceerde gegevens 1,8 . Omdat niet alle studies even lang de patiënten opvolgden, extrapoleerden de auteurs de resultaten van korter lopende studies naar een (fictief ) eindpunt op 52 weken. Men vond significant minder ernstige ulcuscomplicaties bij gebruik van rofecoxib vergeleken met ibuprofen, diclofenac of nabumetone, maar door deze methodologische tekortkomingen is deze meta-analyse van ondergeschikt belang 1 .

In het jaar 2000 werden dan de met hoge verwachtingen aangekondigde VIGOR- en CLASS-studies 9,10 gepubliceerd (zie tabel 1).

De VIGOR-studie onderzocht het veiligheidsprofiel van rofecoxib 50 mg/dag (!) vergeleken met naproxen 1 000 mg/dag bij 8 076 reumapatiënten (gemiddeld 58 jaar oud). De exclusiecriteria voor deze studie waren streng, want alle patiënten met een gastro-intestinaal, renaal of cardiaal belaste anamnese, evenals gebruikers van acetylsalicylzuur, werden geëxcludeerd. Na negen maanden opvolging rapporteerde men significant minder ernstige ongewenste gastro-intestinale incidenten in de groep die werd behandeld met rofecoxib (RR 0,5; 95% BI 0,3- 0,6; p<0,001). Tevens stelde men een toename van het aantal myocardinfarcten vast in de rofecoxibgroep (0,4% versus 0,1%). Ongeveer een derde van de deelnemers staakte de studie voortijdig (ca. 6% wegens gebrek aan effect en 16% door ongewenste effecten). De auteurs concludeerden dat rofecoxib (zelfs in deze hoge dosis) minder aanleiding geeft tot klinisch belangrijke gastro-intestinale incidenten dan naproxen. Echter, analyse van de volledige data die bij de FDA bekend waren, maar niet in de publicatie van de studie zelf waren gerapporteerd, toonde een ander beeld: in totaal was het totaal aantal ernstige incidenten (vooral cardiovasculair en gastro-intestinaal, maar ook fracturen en traumata of verergering van de reuma) in de rofecoxibgroep 21% hoger dan in de naproxengroep 11,12 .

In de CLASS-studie bestudeerde men celecoxib 800 mg/ dag (!) in vergelijking met ibuprofen 2 400 mg/dag en diclofenac 150 mg/dag bij 8 059 artrosepatiënten (73%) of reumapatiënten (27%) met een gemiddelde leeftijd van 60 jaar. In deze studie was het gebruik van acetylsalicylzuur toegestaan. Men berekende de jaarincidentie op basis van de resultaten na zes maanden. De jaarincidentie van ulcuscomplicaties (perforatie, obstructie of bloeding) was alleen in de subgroep van patiënten die geen acetylsalicylzuur gebruikten, significant lager voor celecoxib (0,44% versus 1,27%; p=0,04). De jaarincidentie voor ulcuscomplicaties én symptomatische ulcera tezamen was alleen in de totale groep lager voor celecoxibgebruikers (2,08% versus 3,54%; p=0,02). De auteurs concludeerden dat celecoxib een lagere gastro-intestinale toxiciteit heeft, vooral in de groep patiënten die geen acetylsalicylzuur gebruikt. Analyse van de gegevens over het volledige studieverloop (namelijk één jaar) toonde echter dat het significante verschil van de eerste zes maanden aan het einde van de studie niet meer significant is 13,14 .

Coxibs beter dan NSAID plus gastroprotectiva?

Volgens een studie bij 483 Zuid-Amerikaanse artrosepatiënten geeft rofecoxib 12,5 mg/dag na zes weken opvolging minder aanleiding tot ongewenste gastro-intestinale bijwerkingen (diarree als primair eindpunt) dan de combinatie van tweemaal daags diclofenac en misoprostol 75 mg/200 µg 15 .Dit was te verwachten, aangezien diarree een specifieke bijwerking is van misoprostol. De helft tot driekwart van de patiënten meldde in deze studie een ongewenst effect.

De studie van Chan, die in dit Minervanummer wordt besproken, stelt vast dat bij een risicopopulatie celecoxib 2 x 200 mg/dag even veilig is als tweemaal daags de combinatie van diclofenac en omeprazol 75+20 mg 16 . Het risico van een ulcuscomplicatie (bloedend ulcus) blijft echter bestaan (4,9% in de celecoxib-groep versus 6,3% voor de combinatie) (zie blz. 124).

Cardiovasculaire toxiciteit

In een review heranalyseren Mukherjee et al. 17 de cardiovasculaire resultaten van de VIGOR- en CLASS-studies en twee kleinere in het FDA-rapport vermeldde trials. Tevens vergeleken zij dit met de cardiovasculaire incidenten in de placebogroepen van een meta-analyse over het effect van acetylsalicylzuur bij primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen.

In de VIGOR-studie was de incidentie van myocardinfarcten lager in de naproxengroep dan in de rofe coxibgroep (0,1% versus 0,4%; NNH 333). Dit verklaarde men door het feit dat acetylsalicylzuur niet toegestaan was in het studieprotocol. Bij analyse van de volledige data bleek dat de incidentie van ernstige cardiovasculaire incidenten (onder andere infarct, instabiele angor, plotse hartdood, CVA, TIA) ook hoger is in de rofecoxibgroep (46 incidenten) dan in de naproxen-groep (20 incidenten) 11 . Mukherjee berekende dat in deze groep patiënten het risico van het ontwikkelen van een ernstig trombotisch cardiovasculair incident 2,38 maal hoger was bij gebruik van rofecoxib vergeleken met naproxen (95% BI 1,39-4,00; p<0,001).

Uit de vergelijking met de meta-analyse van primaire cardiovasculaire preventie bleek dat de jaarincidentie van myocardinfarct in de placebogroep van de meta-analyse significant lager was (0,52%) dan die met rofecoxib (0,74%) of celecoxib (0,80%). Methodologisch gezien zijn er echter bedenkingen bij een dergelijke indirecte vergelijking uit studies met een totaal verschillende onderzoeksvraag.

De producent van rofecoxib poolde 23 studies uit het eigen archief 18 , waaronder ook niet-gepubliceerd materiaal, en vond geen aanwijzingen voor een verhoogd risico van cardiovasculaire trombotische verwikkelingen versus placebo of een ander NSAID, behalve naproxen. Bij vergelijking met naproxen was er wel een verhoogd risico bij rofecoxib (RR 1,69; 95% BI 1,07-2,69). Volgens de auteurs is dit resultaat te wijten aan een vrijwel complete inhibitie van de plaatjesfunctie van naproxen. De coxibs kunnen net als alle NSAID’s aanleiding geven tot oedeemvorming en een verhoogde arteriële tensie 19 .

Nefrotoxiciteit

Er zijn voldoende aanwijzingen dat de coxibs, net als andere NSAID’s, een daling van de Na- en/of K-excretie en/of van de glomerulaire filtratie veroorzaken 20 .Uit farmacovigilantiegegevens blijkt ook een risico van acute en chronische nierinsufficiëntie 21 .

Andere ongewenste effecten

De overige bijwerkingen van coxibs zijn vergelijkbaar met andere NSAID’s. Via notificatiesystemen werden naast de bekende bijwerkingen nog andere meer zeldzame ongewenste effecten gemeld: bulleuze erupties, syndromen van hypersensibiliteit, leverfunctiestoornissen, epileptische insulten, hallucinaties, allergische reacties, neuropsychiatrische stoornissen 22 .

Interacties

Zoals met andere NSAID’s zijn interacties mogelijk van coxibs met verschillende medicamenten. De interactie tussen coxibs en orale anticoagulantia is van bijzonder belang, aangezien dit op basis van het farmacologisch werkingsmechanisme leek uitgesloten. Reeds verschillende gevallen van verhoogde INR en bloedingen (soms fataal) zijn gemeld bij gelijktijdig gebruik van coxibs en orale anticoagulantia 23 .

Tabel 1: Ernstige ongewenste effecten (gegevens van de FDA) in de CLASS*- en VIGOR**-studie uitgedrukt als relatief risico (95% BI) en NNH (na 9 maanden) 11,12,14 .

Aanbeveling voor de praktijk

Vijf jaar na de introductie van de cox-2-selectieve NSAID’s rofecoxib en celecoxib zijn er nog altijd onvoldoende argumenten om de aanbevelingen voor de behandeling van artrose te wijzigen 24,25 .Oefentherapie en paracetamol zijn de eerste keus. Indien dit onvoldoende effectief blijkt, kan worden gestart met een NSAID waarvoor een laag risico van toxiciteit wordt gemeld in de laagst effectieve dosis. Er is onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing dat cox-2-selectieve NSAID’s hierbij de voorkeur genieten. Het risico van ernstige gastro-intestinale toxiciteit is niet verminderd en de cardiovasculaire toxiciteit maant tot voorzichtigheid. Gebruik van alle NSAID’s is af te raden bij patiënten met comorbiditeit en comedicatie. Langdurige behandeling met NSAID’s wordt best vermeden.

De redactie

1. van Driel M, Art B, Soenen K. De nieuwe COX-2 selectieven: een aanwinst? Huisarts Nu (Minerva) 2000;29(5):225-29 .
2. van Driel M. Hoe veilig zijn de nieuwe COX-2-selectieve NSAID's? Huisarts Nu (Minerva) 2001;30(6):263-8.
3. Therapeutics Initiative. Selective COX-2 inhibitors: are they safer NSAIDs? Therapeutics Letter 39 January/February 2001.
4. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2002;325:619-26.
5. Garner S, Fidan D, Frankish R, et al. Celecoxib for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2002. Oxford: Update Software.
6. Day R, Morrison B, Luza A, et al. A randomised trial of the efficacy and tolerability of the Cox-2 inhibitor rofecoxib vs ibuprofen in patients with osteoarthritis. Arch Intern Med 2000;160:1781-7.
7. Geba GP, Weaver AL, Polis AB, et al. Efficacy of rofecoxib, celecoxib, and acetominophen in osteoarthritis of the knee. A randomized trial. JAMA 2002;287:64-71.
8. Langman MJ, Jensen DM, Watson DJ, et al. Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compared with NSAIDs. JAMA 1999;282:1929-33.
9. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al., for the VIGOR study group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520-8.
10. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: a randomised controlled trial. JAMA 2000;284:1247-55.
11. US Food and Drug Administration. Medical Officer Review. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b2.htm (geraadpleegd op 01.10.03)
12. Therapeutics Initiative. COX-2 inhibitors update: do journal publications tell the full story? Therapeutics Letter 43 Nov/Dec/Jan 2001-02.
13. Jüni P, Rutjes A, Dieppe P. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? Adequate analysis of the CLASS trial indicates that this may not be the case. BMJ 2002;324:1287-8.
14. US Food and Drug Administration. Medical Officer Review.
15. Acevedo E, Castaneda O, Ugaz M, et al. Tolerability profiles of rofecoxib and Arthrotec. Scand J Rheumatol 2001; 30:19-24.
16. Chan F, Hung L, Suen B et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347:2104-10.
17. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ, et al. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954-9.
18. Konstam MA, Weir MR, Reicin A, et al. Cardiovascular thrombotic events in controlled, clinical trials of rofecoxib. Circulation 2001;104:2280-8.
19. Revue Prescrire 2002;22(231):596-7.
20. Folia Pharmacotherapeutica 2002;29(9):79-80.
21. Célécoxib et arthrose ou polyarthrite rhumatoïde aussi décevant que le rofécoxib. Revue Prescrire 2000;20(212):803-8.
22. Revue Prescrire 2002;22(232):674 en 2003;23(236):111 en ADRAC 2003;22(1):3.
23. Revue Prescrire 2001;21(219):515-20 en 2002;22(225):121-2.
24. Prodigy. Guidance Osteoarthritis.
25. http://www.cbo.nl/product/richtlijnen/folder20021023121843/richtlijnnsaid.pdf?