Minerva Kort biedt u korte commentaren op publicaties die door de redactie van Minerva zijn geselecteerd. Interessante en voor huisartsen relevante studies die niet direct in een ruimer kader kunnen of moeten worden besproken, krijgen een plaats in deze rubriek. Iedere selectie wordt kort samengevat en van enkele regels commentaar voorzien door een referent. De redactie van Minerva wenst u veel leesgenot.

Samenvatting

Diepe veneuze trombose (DVT) is een frequente en belangrijke complicatie na trauma van een been gevolgd door immobilisatie. Er bestaan momenteel geen duidelijke richtlijnen over de preventie hiervan in deze indicatie. Deze gerandomizeerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie onderzoekt de incidentie van DVT en longembolie bij patiënten met een geïmmobiliseerd been en evalueert of het toedienen van het laagmoleculair gewicht heparine (LMWH) reviparine deze complicaties kan voorkomen. Hiertoe werden 440 volwassen ambulante patiënten uit Deense hospitalen gerekruteerd, die omwille van een fractuur van het been of de voet (80%) of een Achillespeesruptuur (20%) ten minste vijf weken werden geïmmobiliseerd in een gips of spalk. Patiënten met een DVT of longembool in de voorgeschiedenis of aandoeningen van bloed, hart en bloedvaten werden geëxcludeerd, evenals patiënten die eerder met anticoagulantia werden behandeld. Alleen patiënten die voorafgaand aan de immobilisatie werden geopereerd (55%), mochten tot vier dagen voor randomisatie heparine gebruiken (33%). De deelnemers werden verdeeld over een groep (n=217) die dagelijks éénmaal subcutaan reviparine (1750 anti-Xa eenheden) kreeg en een placebogroep (n=223). De mediane leeftijd van de deelnemende patiënten was 47 jaar en 52% was man. De verschillende karakteristieken (zoals risicofactoren voor DVT en type fractuur) waren gelijkmatig over de twee groepen verdeeld, behalve een significant hoger aantal rokers in de placebogroep (47% versus 36% in de reviparinegroep; p<0,05). De patiënten werden wekelijks per telefoon opgevolgd om symptomen verdacht voor een trombo-embolie op te sporen. Een flebografie werd bij iedereen uitgevoerd bij verdenking van DVT of binnen een week na het verwijderen van gips of spalk.

In totaal werden 371 patiënten opgenomen in de intention-to-treat analyse. In de reviparinegroep werd bij 17/183 (9%) patiënten flebografisch een DVT vastgesteld, vergeleken met 35/188 (19%) in de placebogroep (OR 0,45; 95% BI 0,24-0,82).Driekwart van de DVT’s waren distaal. Alleen in de placebogroep traden twee longembolen op (1%). Veertien patiënten in de reviparinegroep en twaalf in de placebogroep kregen een bloeding; slechts twee in de reviparinegroep en één in de placebogroep waren ernstig. Er was geen significant verschil in het optreden van andere ongewenste effecten.De auteurs concluderen dat reviparine éénmaal daags gedoseerd werkzaam en veilig is in de preventie van trombo-embolieën bij patiënten met een geïmmobiliseerd been.

Bespreking

Deze studie is methodologisch goed uitgevoerd, maar heeft enkele gebreken. Volgens de power is de mogelijkheid van een studie om de nulhypothese te verwerpen (en dus een eventuele werkelijk bestaande associatie aan te tonen). De power wordt bepaald door een aantal factoren, waaronder het voorkomen van de bestudeerde aandoening (de prevalentie), de grootte van het effect, de onderzoeksopzet en de grootte van de steekproef. Bij aanvang van een studie kiezen de onderzoekers zelf de gewenste power om hiermee de benodigde steekproefgrootte te berekenen. Meestal wordt een power van 80% als minimale vereiste beschouwd. Dit betekent dat er 80% kans is dat de studie een effect kan aantonen.">power berekeningen had men in elke groep minstens 190 patiënten nodig, hetgeen door de exclusie van 69 personen juist niet werd gehaald. Voorts stellen de auteurs dat zij een intention-to-treat analyse deden, maar de analyse werd alleen uitgevoerd op de 371 patiënten die overbleven nadat reeds gerandomiseerde patiënten waren geëxcludeerd (in 61 van de 69 gevallen omdat de flebografie niet of onvoldoende kon worden beoordeeld). Met andere woorden: alleen de gegevens van patiënten met een evalueerbaar eindpunt werden geanalyseerd.Wat was het probleem bij de uitgesloten patiënten?

De patiënten in deze studie vallen in de categorieën “laag” of “matig” risico van trombo-embolie. Patiënten met een matig risico hebben een tienmaal hogere kans op complicaties dan patiënten met een laag risico: risico van distale DVT 2% bij laag risico versus 20% bij matig risico, kans op klinisch longembool 0,2% versus 2% 1. In de groep met een laag risico is weinig winst te verwachten van profylaxe, maar het is niet duidelijk hoeveel patiënten in deze categorie vallen. Analyse op basis van risicostratificatie zou kunnen uitwijzen welke personen het meest baat hebben bij profylaxe. Er waren enkele significante verschillen tussen de twee groepen, onder andere in type letsel en rookgedrag. Bij analyse volgens het type letsel is er geen significant verschil meer tussen de twee groepen voor de patiënten met fracturen (OR 0,52; 95% BI 0,27-1,03). Het verschil bij patiënten met Achillespeesruptuur is amper significant (OR 0,24; 95% BI 0,06-0,98). Correctie voor rookgedrag en andere risicofactoren levert voor de totale groep geen verschuiving op (OR 0,46; 95% BI 0,24-0,86). Enerzijds is deze studie niet groot genoeg om significante verschillen tussen subgroepen vast te stellen. Anderzijds is het mogelijk dat deze splitsing niet relevant is.

Ook de gekozen eindpunten verdienen een kritische reflectie. Het opsporen van trombi met behulp van zeer gevoelige screeningsinstrumenten (zoals flebografie) is niet klinisch relevant.Men spoort op deze wijze ook de asymptomatische DVT’s op, die meestal vanzelf verdwijnen en niet voor levensbedreigende complicaties verantwoordelijk zijn 1,2. Hoeveel van de vastgestelde DVT’s in deze studie symptomatisch waren, is niet vermeld. Het merendeel (75%) van de vastgestelde DVT’s situeert zich in de distale venen. De auteurs vermelden zelf dat de klinische relevantie hiervan niet duidelijk is.Over de reductie van het aantal longembolen is men terecht zeer bescheiden. Alhoewel het optreden van een longembool één van de eindpunten was, is deze studie te klein om een reductie van deze relatief zeldzame uitkomst te kunnen vaststellen. Ook over een effect op lange termijn, zoals het voorkomen van post-trombotisch syndroom, tasten we nog in het duister.

Toch verdient deze studie erkenning.Tot nu toe werden slechts vier gerandomiseerde studies over het effect van medicamenteuze profylaxe bij patiënten met een geïmmobiliseerd been gepubliceerd 3, de andere drie studies waren niet placebogecontroleerd en slechts van korte duur (maximaal 22 dagen). De studie die LMWH vergeleek met aspirine vond geen significant verschil 4. Een richtlijn over de beste profylaxe bij geïmmobiliseerde patiënten is nog veraf 5.

Belangenvermenging/financiering:

Deze studie werd gefinancierd door de producent van reviparine, de firma Knoll. De auteurs zijn consultant of werknemer bij deze firma.

Besluit

Deze kleine studie met methodologische beperkingen toont aan dat reviparine (LMWH) het aantal flebografisch vastgestelde (voornamelijk distale) DVT’s kan reduceren bij patiënten met immobilisatie van een been en een licht tot matig risico. De klinische relevantie en de kosten-batenbalans van dit effect zijn echter nog onvoldoende duidelijk. Meer studies zijn nodig om het routinematig gebruik van LMWH (en anticoagulantia) bij immobilisatie na een trauma te onderbouwen.

Literatuur

1. Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, et al. Prevention of venous embolism. Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy. Chest 2001;119:123S-175S.
2. Prévention primaire des embolies pulmonaires. Rev Prescr 2002;22:440-9.
3. RIZIV. Het doelmatig gebruik van niet-gefractioneerde heparines, heparines met laag moleculair gewicht en orale anticoagulantia bij de preventie en behandeling van veneuze trombo-embolische aandoeningen. Overzicht van de beschikbare wetenschappelijke literatuur. Consensusvergadering 5 november 2002. Brussel: RIZIV, 2002.
4. Gehling H, Giannadakis K, Lefering R, et al. Prospektiv-randomisierte Pilotstudie zur ambulanten Thromboembolieprophylaxe: 2 mal 500 mg Aspirin (ASS) vs Clivarin 1750 (NMH). Unfallchirurg 1998;101:42-9.
5. Lannoy J. Tromboprofylaxe bij niet-chirurgische patiënten. Huisarts Nu (Minerva) 2001;30(5):222-6.

Gebruikte productnamen

Reviparine: nog niet gecommercialiseerd in Belgïë