Samenvatting

Achtergrond

Hypertensie gaat gepaard met een significant verhoogd risico op morbiditeit en mortaliteit. Voor de behandeling met diuretica (laaggedoseerd) en ß-blokkers geldt het hoogste niveau van evidentie, namelijk dat ze het verhoogde risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit op een veilige manier gedeeltelijk reduceren. Voor de andere groepen van antihypertensiva bestaat deze evidentie in het geval van specifieke indicaties (bijvoorbeeld het toedienen van ACE-inhibitoren bij diabetische nefropathie), maar voor niet-gecompliceerde essentiële hypertensie bieden deze 'nieuwere' producten geen meerwaarde ten opzichte van de 'oudere' medicatie.

Bestudeerde populatie

In de studie werden 24.335 personen opgenomen met een systolische bloeddruk >140 mm Hg en/of een diastolische bloeddruk > 90 mm Hg, alsook patiënten die antihypertensieve medicatie namen. Alle deelnemers hadden minstens één bijkomende risicofactor voor coronaire hartziekte (voorgeschiedenis van myocardinfarct of CVA, elektrocardiografisch of echografisch bevestigde linkerventrikelhypertrofie, diabetes mellitus type-2, roken van sigaretten en laag HDL-cholesterol). De deelnemers waren ouder dan 55 jaar met een gemiddelde leeftijd van 67 jaar en 47% was vrouw. De bloeddruk bij het begin van de studie was gemiddeld 145/83 mm Hg. Negentig procent van de patiënten kreeg reeds antihypertensieve therapie. Atherosclerose was de belangrijkste risicofactor (45%), gevolgd door diabetes type-2 (36%) en sigaretten roken (22%).

Onderzoeksopzet

Deze gerandomiseerde, dubbelblinde multicenterstudie werd uitgevoerd in 625 centra in de Verenigde Staten en Canada. De randomisatie werd per centrum stratificatie verdeelt men een onderzoekspopulatie in één of meerdere subcategorieën volgens bepaalde criteria, zoals leeftijd, geslacht, sociale status, etc. Deze techniek wordt toegepast om de invloed van confounders of verstorende variabelen op te vangen.">gestratificeerd. Men startte vier studiearmen, die bestonden uit een behandeling met een diureticum (chloortalidon), een calciumantagonist (amlodipine), een ACE-remmer (lisinopril) of een a-blokker (doxazosine). Enkel de resultaten van de patiënten in de doxazosine-arm en de chloortalidon-arm worden in deze publicatie gerapporteerd. In de doxazosinegroep kregen 9.067 personen 2, 4 of 8 mg doxazosine per dag. In de chloortalidongroep kregen 15.268 personen 12,5 of 25 mg chloortalidon per dag. De medicatie werd getitreerd tot men een systolische bloeddruk van minder dan 140 mm Hg en een diastolische bloeddruk van minder dan 90 mm Hg bereikte. Wanneer men echter met de maximaal toegelaten dosering dit doel niet bereikte, voegde men met open-label stap 2 (atenolol, reserpine, clonidine) en indien nodig stap 3 (hydralazine) medicatie toe. De follow-up gebeurde gedurende het eerste jaar driemaandelijks, gedurende de volgende jaren elke vier maanden.

Uitkomstmeting

Het primaire eindpunt is het optreden van fatale coronaire hartziekte of niet-fataal myocardinfarct. De resultaten worden geanalyseerd volgens het intention-to-treat principe. De vier secundaire eindpunten zijn: globale mortaliteit, CVA, coronaire hartziekte (namelijk coronaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, revascularisatie, angor waarvoor hospitalisatie) en cardiovasculaire aandoeningen (coronaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, CVA, revascularisatie, angor zowel ambulant als gehospitaliseerd, congestief hartfalen en perifeer arterieel lijden).

Resultaten

Na een mediane follow-up van 3,3 jaar werd de doxazosine-arm van de studie voortijdig afgebroken door een onafhankelijk comité dat de interimresultaten onderzocht.

Op het einde van de follow-up periode nam 86% van de patiënten in de chloortalidongroep en 75% in de doxazosinegroep nog de studiemedicatie. In de doxazosinegroep nam 13% van de deelnemers naast een alfablokker ook een diureticum en zelfs 10% een diureticum in plaats van een alfablokker. Een maximale dosering van doxazosine of chloortalidon was nodig bij 57% van de patiënten in de chloortalidongroep en bij 61% van de patiënten in de doxazosinegroep. Additionele medicatie was nodig in 40% van de gevallen in de chloortalidongroep en in 47% van de gevallen in de doxazosinegroep.

Er was geen significant verschil in coronaire sterfte en niet-fataal myocardinfarct tussen de twee groepen (RR=1,03 met 95% BI 0,90-1,17). Er was evenmin een verschil in globale mortaliteit (RR=1,03 met 95% BI 0,90-1,15) (zie tabel 1).

In de doxazosinegroep vond men wel een significant verhoogd risico op CVA en cardiovasculaire ziekte (RR=1,19 met 95% BI 1,01-1,40, respectievelijk RR=1,25 met 95% BI 1,17-1,33). Wanneer men cardiovasculaire ziekte opsplitste, zag men een significant verhoogd risico op congestief hartfalen en angor (RR=2,04 met BI 1,79-2,32, respectievelijk RR=1,16 met 95% BI 1,05-1,27).

De onderzoekers besluiten dat patiënten behandeld met doxazosine of met chloortalidon, evenveel coronaire sterfte en niet-fataal myocardinfarct doormaken. Chloortalidon reduceert in vergelijking met doxazosine significant het risico op cardiovasculaire ziekte, voornamelijk op congestief hartfalen.

Tabel 1:Resultaten van de ALLHAT studie.

Belangenvermenging/financiering

De ALLHAT-studie werd gesponsord door de National Heart, Lung and Blood Institute. De studiemedicatie werd geleverd door Pfizer (doxazosine), AstraZeneca en Bristol-Myers Squibb.

Bespreking

In deze RCT waarin verschillende groepen van antihypertensieve medicatie worden vergeleken bij hypertensiepatiënten met vooral een hoog tot zeer hoog cardiovasculair risicoprofiel, wordt na een interimanalyse de studiearm gestopt die het effect van een alfablokker versus een thiazidediureticum onderzoekt. Het risico op CVA, angor en vooral hartfalen bij patiënten die met een alfablokker worden behandeld, blijkt significant hoger te zijn dan bij diegenen die thiaziden krijgen toegediend. Vooral het stoppen van een diureticum bij hypertensiepatiënten die met doxazosine worden behandeld, zou schadelijk zijn. Maar of deze toename van het risico volledig toe te schrijven is aan het onthouden van thiazide aan deze patiëntengroep (trouwens 13% van de patiënten in de doxazosinegroep blijkt toch een diureticum te gebruiken na drie jaar!) dan wel door de specifieke werking van de alfablokker, blijft een omstreden vraag. Het gaat tenslotte om een verdubbeling van het risico op hartfalen en hiervoor zijn waarschijnlijk meerdere mechanismen tegelijk verantwoordelijk.

Eén van de discussiepunten blijft het feit dat de controle van de systolische bloeddruk in de doxazosinegroep 3 mm Hg minder scherp is. Dit bloeddrukverschil kan volgens sommige experts een verklaring zijn voor hoogstens 20% van de verhoging van het cardiovasculaire risico 1. Andere onderzoekers berekenen dan weer dat dergelijke kleine verschillen in bloeddruk wel belangrijk zijn voor de prognose 2.

Een andere mogelijke hypothese is dat alfablokkers op zichzelf hartfalen kunnen induceren en verschillende theorieën, zoals een toename van het plasmavolume en/of een verhoging van het plasma norepinefrine, worden in dit verband genoemd.

Met alle huidige beschikbare wetenschappelijke gegevens kan geen volledige verklaring worden gevonden voor dit belangrijke verschil in uitkomst tussen deze twee medicamenteuze behandelingen. Zolang dit niet is uitgeklaard, is de grootste voorzichtigheid geboden bij de behandeling met alfablokkers bij patiënten die lijden aan hypertensie én hartfalen. Daarenboven vermeldt de Framingham-studie dat 90% van de patiënten met hartfalen vroeger hypertensie vertoonde. Voorlopig zijn alfablokkers dus zeker geen eerste keuze bij de behandeling van hypertensie door de huisarts en in geval van klinisch hartfalen moet het product worden ontraden.

Dit is enigszins een merkwaardig besluit, omdat deze groep van antihypertensiva toch als eerstelijnsmedicatie wordt vernoemd in de laatste richtlijnen van de WHO/ISH wat de behandeling betreft van hypertensiepatiënten die tevens tekenen vertonen van benigne prostaathypertrofie 3. Wij waarschuwden reeds eerder dat richtlijnen nog al te dikwijls totstandkomen door ‘consensus’ eerder dan door ‘evidentie’ 4!

Ten slotte moet nog worden vermeld dat in deze studie de doxazosinebehandeling frequenter dan de chloortalidonbehandeling werd onderbroken wegens bijwerkingen (25% versus 14%).

Dit alles versterkt nogmaals de stelling dat bij afwezigheid van contra-indicaties (lage dosissen) thiaziden een perfecte eerstekeuze- en startbehandeling zijn voor hypertensiepatiënten in de eerste lijn 5.

Aanbeveling voor de praktijk

Doxazosine (in België momenteel niet gecommercialiseerd) en andere alfablokkers (zoals terazosine en prazosine) zijn geen eerste keuze bij de behandeling van hypertensie. In geval van aanwezigheid van klinische tekenen van hartfalen moet de huisarts met deze medicatie zeker voorzichtig zijn.

De redactie

1. COLLINS R, PETO R, MACMAHON S, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease, II: short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990;335:827-38.
2. STAESSEN JA, WANG JC, THIJS L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a meta-analysis. Lancet 2001;358: 1305-15.
3. GUIDELINES SUBCOMMITTEE. 1999 World Health Organization - International Society of Hypertension. Guidelines for the management of hypertension. J Hypertension 1999;17:151-83.
4. DE CORT P. WHO-richtlijnen voor het hypertensiebeleid: haalbaar voor de huisarts? Huisarts Nu 2001;30:98-102.
5. WRIGHT J, LEE C, CHAMBERS K. Systematic review of antihypertensive therapies: does the evidence assist in choosing a firstline drug? CMAJ 1999;161:25-32.

Gebruikte productnamen

Terazosine: Hytrin®, Uro-Hytrin®

Prazosine: Minipress®