Eerder rapporteerde Minerva over de HYVET studie (1,2). Deze placebogecontroleerde RCT bij 80-plussers met ongecompliceerde hypertensie (n=3 845, gemiddelde leeftijd 83,6 jaar, gemiddelde bloeddruk 173/91 mmHg, slechts 11% had een cardiovasculaire voorgeschiedenis) toonde aan dat een behandeling met indapamide met al of niet toevoegen van periondopril (volgens het oordeel van de onderzoeker) na twee jaar resulteerde in een vermindering van de totale mortaliteit met 21% (95% BI van 4% tot 35%, p=0,019) en van de som van alle cardiovasculaire accidenten (cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal CVA en niet fataal hartfalen) met 34% (95% BI van 18% tot 47%, p<0,001). De incidentie van hartfalen daalde met 64% (95% BI van 42% tot 78%, p<0,001). Daarentegen zag men geen significante daling van het aantal CVA’s, de primaire uitkomstmaat. Dat laatste komt waarschijnlijk omdat men de studie om ethische redenen vroegtijdig beëindigde. Na twee jaar trad immers een onverwachte daling op van de globale mortaliteit, wat zeer uitzonderlijk is in hypertensiestudies. De bescherming tegen hartfalen van het thiazide-analoog indapamide in associatie met perindopril (enkel 25% van de behandelde patiënten kreeg alleen indapamide) zou een verklaring kunnen zijn voor dit onverwacht gunstig resultaat.

De onderzoekers besloten om de RCT onder open label met één jaar te verlengen (3). Alle patiënten die in de dubbelblinde fase geen eindpunt hadden bereikt en toestemden voor verdere deelname (n=1 712 of 91% van de initiële deelnemersgroep, 54% uit de interventie- en 46% uit de placebogroep) kregen in deze open opvolgstudie een actieve antihypertensieve behandeling. Bij voorkeur werd gekozen voor de oorspronkelijke studiemedicatie (indapamide en perindopril), maar ook het gebruik van andere geneesmiddelenklassen was toegelaten. Al na 6 maanden open behandeling was er geen significant verschil meer in gemiddelde bloeddruk tussen de initiële interventie- en placebogroep. Na 1 jaar was de gemiddelde bloeddruk respectievelijk 143/76 mmHg en 144/76 mmHg waarbij de hoeveelheid geneesmiddelen om deze bloeddruk te bereiken praktisch gelijk was tussen de twee groepen. Uitzonderlijk (1,8%) werden andere medicamenten gebruikt dan de studiemedicatie.

Na 1 jaar van actieve open nabehandeling trad er geen significant verschil meer op tussen de twee groepen voor wat betreft de som van alle cardiovasculaire accidenten en voor wat betreft hartfalen (Hazard ratio (95% BI) respectievelijk 0,78 (0,36 – 1,72) en 0,28 (0,03 – 2,73)) hetgeen zou kunnen betekenen dat ook later starten met een antihypertensieve behandeling op dat vlak dezelfde voordelen oplevert. Anderzijds zag men na 1 jaar nog wel een verschil tussen de twee groepen voor wat betreft totale sterfte en cardiovasculaire sterfte (Hazard ratio (95% BI) respectievelijk 0,48 (0,26 – 0,87) en 0,19 (0,04 – 0,87) hetgeen waarschijnlijk betekent dat deze eindpunten een langere antihypertensieve behandeling vergen om een winst te tonen. Bemerk dat de inclusiebloeddruk >160 mmHg systolisch en <110 mmHg diastolisch bedroeg en dat de streefwaarde <150/80 mmHg in deze onderzoeksgroep van 80-plussers haalbaar was zonder belangrijke nevenwerkingen met een combinatietherapie indapamide + perindopril. Of 150/80 mmHg ook de ideale streefwaarden zijn voor de bloeddruk van mensen met hypertensie in deze leeftijdsgroep kan deze studie echter niet beantwoorden. Zoals bij een eerdere bespreking van de HYVET-studie (1) moeten we ook bij deze opvolgstudie voorzichtig zijn bij de generaliseerbaarheid van de gegevens. Het gaat immers niet alleen om een specifieke populatie van Oost Europese en Aziatische bejaarden, maar ook specifiek om zelfstandige thuiswonende hoogbejaarden in uitstekende gezondheid.

Deze gegevens komen overeen met de opvolgstudie van de SHEP trial (4), waar 14,3 jaar follow-up van een open label behandeling resulteerde in een bijkomende vermindering van de cardiovasculaire mortaliteit met 15% bij patiënten die initieel werden behandeld met diuretica in plaats van met placebo. De opvolgstudie van Syst-Eur (follow-up 4 jaar) (5) toonde dat een onmiddellijke in vergelijking met een uitgestelde behandeling van geïsoleerde systolische hypertensie met een calciumantagonist als eerste keuze behandeling resulteert in een bijkomende relatieve vermindering met 28% voor beroerte en 15% voor cardiovasculaire complicaties.

Besluit van Minerva

Deze open label opvolgstudie van de HYVET-studie suggereert dat een daling van totale en cardiovasculaire sterfte na 2 jaar actieve behandeling met indapamide en perindopril versus placebo behouden blijft wanneer de behandeling open label met 1 jaar verlengd wordt.

Referenties

1. De Cort P. Behandeling van hypertensie bij patiënten ouder dan tachtig jaar. Minerva 2008;7(8):114-5.
2. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al; HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008;358:1887-98.
3. Beckett N, Peters R, Tuomilehto J, et al; HYVET Study Group. Immediate and late benefits of treating very elderly people with hypertension: results from active treatment extension to Hypertension in the Very Elderly randomized controlled trial. BMJ 2012;344:d7541.
4. Kostis JB. Wilson AC, Fruedenberger RS, et al; SHEP Collaborative Research Group. Long term effect of diuretic based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with and without diabetes. Am J Cardiol 2005;95:29-35.
5. Staessen JA, Thijs L, Fagard R, Celis H, et al; Effects of immediate versus delayed antihypertensive therapy on outcome in the Systolic Hypertension in Europe Trial; J Hypertens 2004;22:847-57.