Bij de bespreking van een narratieve review in een editoriaal van Minerva over de werkzaamheid van agomelatine voor de behandeling van depressie, wezen we op belangrijke publicatiebias en klinisch weinig relevante resultaten (1,2).

Een recente meta-analyse van 20 studies bevestigt nu deze kritiek (3). De auteurs includeerden zowel gepubliceerde als niet-gepubliceerde studies over agomelatine (25 of 50 mg) voor de acute behandeling van majeure depressie bij volwassenen. Elf studies waren gepubliceerd in de wetenschappelijke literatuur, 4 studies waren geregistreerd door het Europese Geneesmiddelenagentschap (EMA) en 5 studies kwamen rechtstreeks van de producent van agomelatine. De geïncludeerde patiënten in de verschillende studies hadden matige tot ernstige majeure depressie. Als primaire uitkomstmaat kozen alle studies voor de score op een depressieschaal aan het einde van de studie (6 tot 12 weken). De meta-analyse van 12 placebogecontroleerde studies (n=3 855 patiënten) toonde een statistisch significant beter resultaat aan met agomelatine (SMD 0,24 met 95% BI van 0,12 tot 0,35). De effectgrootte is echter klein en waarschijnlijk klinisch niet relevant (4). Er werd statistisch significante winst vastgesteld voor de uitkomst ‘respons’ (RR 1,25 met 95% BI van 1,11 tot 1,41) maar niet voor de uitkomst ‘remissie’ (RR 1,22 met 95% BI van 0,97 tot 1,53). Dertien studies (n=4 559 patiënten) vergeleken agomelatine met een ander antidepressivum en vonden geen verschil (SMD 0,00 met 95% BI van 0,97 tot 1,53). Agomelatine werd goed verdragen en het risico van uitval wegens ongewenste effecten was kleiner in vergelijking met andere antidepressiva (RR 0,61 met 95% BI van 0,48 tot 0,78).
Uit de funnel plot bleek een sterke aanwijzing voor publicatiebias te bestaan. Er was meer effectgrootte t.o.v. placebo voor de gepubliceerde studies. In vergelijking met andere antidepressiva toonden gepubliceerde studies een voordeel aan van agomelatine (SMD 0,14 met 95% BI van 0,05 tot 0,23) terwijl bij de niet-gepubliceerde studies een omgekeerde trend werd vastgesteld (SMD -0,10 met 95% BI van -0,20 tot 0,01).

Een andere recente meta-analyse (5) over de werkzaamheid van agomelatine vond eveneens aanzienlijke evidentie voor publicatiebias en stelde ook de klinische relevantie van het gevonden verschil in vraag (1,51 punten winst op de Hamilton Depression Rating Scale).
Meta-analyses die zowel gepubliceerde als niet-gepubliceerde studies includeren, geven een realistischer beeld van de werkzaamheid van antidepressiva. Hoewel agomelatine in klinische studies goed verdragen wordt, zijn er na de commercialisering wereldwijd gevallen gemeld van levertoxiciteit (gestegen transaminasen, hepatitis, geelzucht, tot zelfs ernstige leverbeschadiging met leverinsuffiëntie, waarvan enkele met fatale afloop). Het EMA heeft einde 2013 beslist om hoge waarden van transaminase als contra-indicatie voor het gebruik van agomelatine te beschouwen. Het gebruik wordt ook afgeraden bij patiënten ouder dan 75 jaar (6).

Besluit

Deze systematische review met meta-analyses van zowel gepubliceerde als niet-gepubliceerde studies toont aan dat bij patiënten met matige tot ernstige majeure depressie agomelatine statistisch significant beter werkt dan placebo. De effectgrootte is echter klein en waarschijnlijk klinisch niet relevant. Bovendien blijkt uit gegevens over farmacovigilantie dat agomelatine gepaard gaat met belangrijke levertoxiciteit. De plaats van agomelatine voor de medicamenteuze behandeling van patiënten met depressie, is dus zeer onzeker (7).

Referenties

1. Habraken H; Agomelatine… [Editoriaal] Minerva 2012;11(9):105.
2. Hickie IB, Rogers NL. Novel melatonin-based therapies: potential advances in the treatment of major depression. Lancet 2011;378:621-31.
3. Taylor D, Sparshatt A, Varma S, Olofinjana O. Antidepressant efficacy of agomelatine: meta-analysis of published and unpublished studies. BMJ 2014;348:g1888.
4. De Meyere M. Verband tussen ernst van depressie en werkzaamheid van nieuwere antidepressiva? Minerva 2008;7(8):118-9.
5. Koesters M, Guaiana G, Cipriani A, et al. Agomelatine efficacy and acceptability revisited: systematic review and meta-analysis of published and unpublished randomised trials. Br J Psychiatry 2013;203:179-87.
6. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Levertoxiciteit van agomelatine. Folia Pharmacotherapeutica 2014;41:45.
7. Ambresin G. Does agomelatine have a place in the treatment of depression? BMJ 2014;348:g2157.