Tekst onder de verantwoordelijkheid van de Nederlandstalige redactie

Efficiëntie en veiligheid zijn twee belangrijke parameters bij de evaluatie van de beschikbare geneesmiddelen voor rookstop, met name nicotinesubstitutietherapie (NST), bupropion en varenicline. De efficiëntie van deze producten is aangetoond in talloze RCT’s en meta-analyses (1-3). Na aanvankelijke terughoudendheid werd de cardiovasculaire veiligheid van de nicotinesubstitutietherapie bevestigd, zowel bij rokers zonder als bij rokers met cardiale co-morbiditeit (3). In een recente meta-analyse rapporteerden Mills et al. weliswaar een hoger risico op palpitaties en angor bij NST-gebruikers (4). Voor bupropion werd er geen toegenomen risico van cardiovasculaire gebeurtenissen gemeld (2). In verband met de cardiovasculaire veiligheid van varenicline verscheen in 2011 een meta-analyse (5,6), waarin de auteurs waarschuwden voor een significant verhoogd risico van ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen. Deze studie leidde tot een waarschuwing van het FDA over een toegenomen cardiovasculair risico met varenicline. Naderhand werden evenwel ernstige methodologische bezwaren geformuleerd tegen deze meta-analyse en verschenen nieuwe meta-analyses en een cohortstudie. Deze konden de toename van het risico van ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen niet bevestigen, noch voor varenicline t.o.v. placebo (7,8) noch voor varenicline t.o.v. bupropion (9). Ook een analyse van het FDA Mini-Sentinel Programma kon geen toegenomen cardiovasculair risico aantonen bij vareniclinegebruik versus bupropiongebruik (voorgeschreven als hulpmiddel voor rookstop) bij rokers die bij aanvang vrij waren van cardiovasculaire ziekte (10).   

Omwille van deze tegenstrijdige resultaten en het gebrek aan head-to-head vergelijkende studies voerden Mills et al. recent een netwerk meta-analyse uit naar de cardiovasculaire ongewenste effecten die geassocieerd zijn met de bestaande geneesmiddelen voor rookstop (11). Deze auteurs evalueren de veiligheid van NST bupropion, en varenicline op het vlak van zowel ernstige (Major Adverse Cardiovascular Events of MACE) als alle cardiovasculaire gebeurtenissen, inclusief ‘cardiovasculaire gebeurtenissen van lagere orde’. Daarvoor werden RCT’s en FDA-rapporten geconsulteerd, waarvan er 63 zijn weerhouden met inclusie van 30 508 patiënten. Een aantal daarvan focuste op hoog risicogroepen (8 studies met hartpatiënten, 4 studies met COPD-patiënten, 1 studie met peri-operatieve patiënten). Bij een paarsgewijze vergelijking bleek geen enkele van de 3 geneesmiddelen het risico op MACE te verhogen versus placebo (RR voor NST: 1,38 met 95% BI van 0,58 tot 3,26; RR voor bupropion: 0,57 met 95% BI van 0,31 tot 1,04; RR voor varenicline: 1,44 met 95% BI van 0,73 tot 2,83). Het gebruik van NST resulteerde wel in een toegenomen risico van ‘cardiovasculaire gebeurtenissen van lagere orde’ (vooral tachycardie) (RR 1,81 met 95% BI van 1,35 tot 2,43). Dat was niet het geval met bupropion (RR 1,03 met 95% BI van 0,71 tot 1,50) noch met varenicline (RR 1,24 met 95% BI van 0,85 tot 1,81). Een subgroepanalyse met alleen hoog risicopatiënten toonde geen enkele toename aan in cardiovasculaire gebeurtenissen met de 3 behandelingen. De netwerk meta-analyse bevestigde de resultaten: NST was geassocieerd met een toegenomen risico van alle cardiovasculaire gebeurtenissen (vooral bepaald door ‘cardiovasculaire gebeurtenissen van lagere orde’). Van bupropion ging zelfs een cardioprotectief effect uit (dat evenwel niet kan verklaard worden). Met varenicline werd geen effect vastgesteld, noch op MACE, noch op alle cardiovasculaire gebeurtenissen. De sensitiviteitsanalyse toonde verder geen meerwaarde aan van de ene boven de andere behandeling op het vlak van cardiovasculaire veiligheid.

De kwaliteit van het onderzoek leidt tot betrouwbare resultaten die tegemoetkomen aan diverse tekortkomingen in voorgaande studies: de 3 geneesmiddelen worden onderling vergeleken, de eindpunten betreffen zowel de ernstige als de minder ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen en de omvang van de geïncludeerde studies en patiënten versterkt de externe validiteit van de besluiten. Tot slot verhoogt de inclusie van patiënten met bestaande co-morbiditeit de generaliseerbaarheid van de conclusies naar de dagelijkse praktijk. Toch vermelden de auteurs terecht enkele beperkingen. In veel RCT’s ontbraken gegevens over cardiovasculaire veiligheid waardoor deze studies niet konden geïncludeerd worden. Door het gebruik van een globale index om de ernstige cardiovasculaire effecten te beoordelen, kon men de afzonderlijke onderdelen van de index niet evalueren. Deze beperkingen zijn evenwel niet van aard om de geloofwaardigheid van de resultaten te ondermijnen. De studie werd bovendien uitgevoerd zonder externe financiële steun en zonder financiering door een farmaceutische firma.

Besluit

Deze netwerk meta-analyse met zowel directe als indirecte vergelijkingen kon geen ernstige cardiovasculaire effecten aantonen, noch met nicotinesubstitutie, noch met bupropion, noch met varenicline. Nicotinesubstitutie gaf wel meer tachycardie. Deze bevindingen zijn van toepassing op zowel rokers met als op rokers zonder medische co-morbiditeit (cardiovasculaire ziekte, COPD, peri-operatieve patiënten).

Referenties

1. Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane Database Syst Reviews 2012, Issue 4.
2. Hughes JR, Stead LF, Hartmann-Boyce J, et al. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2014, Issue 1.
3. Stead LF, Perera R, Bullen C, et al. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2012, Issue 11.
4. Mills EJ, WU P, Lockhart I, Wilson K, Ebbert JO. Adverse events associated with nicotine replacement therapy (NRT) for smoking cessation. A systematic review and meta-analysis of one hundred and twenty studies involving 177.390 individuals. Tob Induc Dis 2010,8:8.
5. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Risk of serious cardiovascular events associated with varenicline: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2011;183:1359-66.
6. Lemiengre M. Neemt het cardiovasculaire risico toe door gebruik van varenicline bij rookstop? Minerva online 28/01/2012.
7. Prochaska JJ, Hilton JF. Risk of cardiovascular serious adverse events associated with varenicline use for tobacco cessation: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012;344:e2856.
8. Ware JH, Vetrovec GW, Miller AB, et al. Cardiovascular safety of varenicline: patient-level meta-analysis of randomized, blinded, placebo-controlled trials. Am J Ther 2013,20:234–46.
9. Svanstrom H, Paternak B, Hviid A. Use of varenicline for smoking cessation and risk of serious cardiovascular events: nationwide cohort study. BMJ 2012;345:e7176.
10. Toh S, Baker MA, Brown JS, et al; Mini-Sentinel Investigators. Rapid assessment of cardiovascular risk among users of smoking cessation drugs within the US Food and Drug Administration’s Mini-Sentinel program. JAMA Intern Med 2013;173:817-9.
11. Mills EJM, Thorlund K, Eapen S. Cardiovascular events associated with smoking cessation pharmacotherapies: a network meta-analysis. Circulation 2014;129:28-41.