En 2018, Minerva a discuté d’une synthèse méthodique avec méta-analyses de six études hétérogènes examinant la possibilité de réduire progressivement la prise chronique d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) chez des patients atteints de reflux gastro-œsophagien (1,2). Les patients sous traitement « à la demande » connaissaient une augmentation des troubles gastro-intestinaux (dyspepsie, régurgitation acide) et étaient plus insatisfaits que les patients qui prenaient des IPP en traitement prolongé (1,2). Cependant, les données étaient insuffisantes pour tirer des conclusions concernant les avantages et les inconvénients de l’arrêt des IPP à long terme (1,2). Les recherches récentes se concentrent de plus en plus sur les inconvénients de la prise d’IPP et d’autres antiacides. Une étude observationnelle a montré que les IPP avaient un impact sur la composition du microbiome intestinal et réduisaient la diversité de la flore intestinale (3). Cette dysbiose intestinale, combinée à une diminution de l’acidité gastrique, peut entraîner la colonisation intestinale par un plus grand nombre de bactéries, éventuellement pathogènes (4). Plusieurs études observationnelles ont ainsi montré que l’utilisation des IPP était associée à une infection intestinale à Clostridium difficile (5) ou à Campylobacter (6).

Une synthèse méthodique avec méta-analyses a étudié l’association entre l’utilisation d’antiacides et la colonisation des intestins par des germes multirésistants les plus fréquents (multidrug resistant organism, MDRO)* (7). Deux auteurs indépendants ont recherché et sélectionné des articles pertinents dans quatre bases de données (PubMed, Embase, Web of Science Core Collection, le registre central Cochrane des essais contrôlés (Cochrane Central Register of Controlled Trials)). Ils ont évalué la qualité méthodologique de ces études à l'aide de l’échelle de Newcastle-Ottawa et ont effectué une extraction de données. La sélection a finalement porté sur 26 études totalisant 29382 patients, parmi lesquels 11439 prenaient un antiacide. La plupart des études se focalisaient sur les entérobactéries multirésistantes (multidrug resistant Enterobacterales, ESBL-E ou CPE ; 19 études) ou sur les entérocoques résistants à la vancomycine (Vancomycin-resistant Enterococcus, VRE ; 7 études). Une seule étude incluait les espèces Pseudomonas et Acinetobacter productrices de carbapénèmase. Dans deux études, l’estimation d’une colonisation intestinale reposait sur la détection d’infections urinaires. Il y avait sept études cas-témoins (dont six présentant un faible risque de biais), neuf études de cohorte (dont six présentant un risque de biais élevé) et dix études transversales (dont quatre présentant un risque de biais élevé). Les auteurs ont suivi les recommandations MOOSE et PRISMA pour le rapport de cette synthèse méthodique d’études observationnelles.

Une analyse primaire de 12 études (n = 22305 patients), qui étaient corrigées pour tenir compte de différents facteurs de confusion (âge, sexe, prise d’antibiotiques, prise d’immunosuppresseurs, comorbidité, indice de performance, antécédents de voyage à l’étranger, contact avec des animaux, opération chirurgicale récente, présence d’une sonde, hospitalisation ou institutionnalisation, présence d’une diarrhée, présence d’un ulcère cutané, antécédents de colonisation par MDRO), a montré une association positive entre la prise d’antiacides et la colonisation par des MDRO (RC de 1,74 avec IC à 95% de 1,40 à 2,16 ; I² = 68%). Une analyse secondaire incluant la totalité des 26 études a également montré une association comparable (RC de 1,70 avec IC à 95% de 1,44 à 1,99 ; I² = 54%). En raison de l’hétérogénéité importante des études incluses, les chercheurs ont effectué quelques analyses de sous-groupes et des analyses de sensibilité préplanifiées. Celles-ci ont montré que l’association était valide pour tous les MDRO recherchés, toutes les conceptions d’étude et tous les lieux où les études avaient été menées. Il n’a cependant pas été constaté d’augmentation statistiquement significative du risque dans un sous-groupe de quatre études dans lesquelles les participants ne prenaient que des antihistaminiques H2 (RC de 1,33 avec IC à 95% de 0,86 à 2,08 ; I² = 15%). Le large intervalle de confiance suggère un éventuel manque de puissance. Une analyse de sensibilité avec uniquement des études de haute qualité n’a pas conduit à des résultats différents. Un biais de publication n’a pas non plus pu être montré. Même si cette étude montre une association statistique entre l’utilisation des IPP et la présence de MDRO dans l’intestin, on ne sait pas si cela augmente aussi le risque d’infections par des MDRO. Bien qu’il soit suffisamment prouvé que la colonisation intestinale soit une étape intermédiaire importante des infections (8), des recherches supplémentaires sont nécessaires.

Que disent les guides de pratique clinique ?

L’utilisation à long terme des IPP peut être associée à une malabsorption (de calcium, de magnésium, de vitamine B12, de fer) et à des infections (pneumonie, infections intestinales). Cependant, le risque absolu de complications est faible, et il est le plus élevé chez les patients âgés et chez ceux qui souffrent de malnutrition ou qui sont atteints de plusieurs affections (9). Par ailleurs, on considère que les seules indications des IPP sont l’œsophage de Barrett, l’œsophagite érosive de grade C et D, la prise chronique d’AINS ou d’acide acétylsalicylique avec facteur de risque et la maladie de Zollinger-Ellison (10). Dans tous les autres cas, la déprescription doit être envisagée (10). En raison du risque de rebond de la sécrétion d’acide (possible à partir de 4 à 8 semaines), une utilisation « à la demande » est recommandée, ou on peut, en concertation avec le patient, opter pour une réduction progressive de la dose ou l’utilisation temporaire d’un produit moins puissant (antiacides, antihistaminiques H2) avant d’arrêter complètement (10). L’importance d’une politique de prescription appropriée pour les IPP est également fortement défendue dans un commentaire traitant de l’article en question (11).

Conclusion

Cette synthèse méthodique avec méta-analyses, qui a été menée correctement d’un point de vue méthodologique, portant sur 26 études observationnelles de qualité méthodologique variable totalisant près de 30000 patients montre qu’il existe une association entre la prise d’antiacides (IPP principalement) et la colonisation par des germes multirésistants, même après correction pour tenir compte d’un grand nombre de facteurs de confusion. Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, cette méta-analyse apporte déjà un argument supplémentaire pour une prescription plus rationnelle des IPP.

* Entérobactéries produisant des bêtalactamases à spectre élargi induites par des plasmides (plasmid-mediated AmpC-βlactamase-producing ou extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacterales, ESBL-E) ; entérobactéries productrices de carbapénèmase (carbapenemase-producing enterobacterales, CPE) (les ESBL-E et les CPE sont conjointement appelées des entérobactéries multirésistantes (multidrug-resistant Enterobacterales, MDR-E)) ; staphylocoque doré résistant à la méticilline (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) ; staphylocoque doré résistant à la vancomycine (vancomycin-resistant Staphylococcus aureus, VRSA) ; entérocoques résistants à la vancomycine (Vancomycin-resistant Enterococcus, VRE) ; les espèces de Pseudomonas résistantes aux carbapénèmes (carbapenem-resistant Pseudomonas species (par ex. Pseudomonas aeruginosa) ; les espèces d’Acinetobacter résistantes aux carbapénèmes (carbapenem-resistant Acinetobacter species (par ex. Acinetobacter baumannii).

Références 

1. Sculier, J.-P. Réduction d’un traitement chronique par inhibiteur de la pompe à protons, possible ? MinervaF 2018;17(5):65-8.
2. Boghossian TA, Rashid FJ, Thompson W, et al. Deprescribing versus continuation of chronic proton pump inhibitor use in adults. Cochrane Database Syst Rev 2017, Issue 3. DOI: 10.1002/14651858.CD011969.pub2
3. Le Bastard Q, Al-Ghalith GA, Grégoire M, et al. Systematic review: human gut dysbiosis induced by non-antibiotic prescription medications. Aliment Pharmacol Ther 2018;47:332-45. DOI: 10.1111/apt.14451
4. Buffie CG, Pamer EG. Microbiota-mediated colonization resistance against intestinal pathogens. Nat Rev Immunol 2013;13:790-801. DOI: 10.1038/nri3535
5. FDA. FDA Drug Safety Communication: Clostridium difficile associated diarrhea can be associated with stomach acid drugs known as proton pump inhibitors (PPIs). 05/09/2017 [June 2020]; Available from: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-clostridium-difficile-associated-diarrhea-can-be-associated-stomach.
6. Wei L, Ratnayake L, Phillips G, et al. Acid-suppression medications and bacterial gastroenteritis: a population-based cohort study. Br J Clin Pharmacol 2017;83:1298-1308. DOI: 10.1111/bcp.13205
7. Willems RP, van Dijk K, Ket JC, Vandenbroucke-Grauls CM. Evaluation of the association between gastric acid suppression and risk of intestinal colonization with multidrug-resistant microorganisms: a systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med 2020;180:561-71. DOI: 10.1001/jamainternmed.2020.0009
8. Carlet J. The gut is the epicentre of antibiotic resistance.Antimicrob Resist Infect Control 2012;1:39. DOI: 10.1186/2047-2994-1-39
9. Maladie du reflux gastro-œsophagien. Ebpracticenet. Duodecim Medical Publications. Dernière mise à jour: 18/11/2016. Dernière révision contextuelle: 14/02/2019.
10. INAMI. L'usage rationnel des Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) en cas de pathologie gastro-œsophagienne non ulcéreuse (ulcère gastroduodénal exclu). Réunion de consensus du 31-05-2018. Conclusions - Rapport du jury - Texte long.
11. Lee TC, McDonald EG. Deprescribing proton pump inhibitors: overcoming resistance. JAMA Internal Medicine 2020;180:571-3. DOI: 10.1001/jamainternmed.2020.0040