Contexte

Plusieurs aspects du traitement de la maladie thromboembolique et de sa prévention sont abordés dans cet article.

Le traitement et la prévention d’une récidive d’une thrombose veineuse profonde (accompagnée ou non d’une embolie pulmonaire) sont actuellement bien établis: héparine à bas poids moléculaire suivie par un traitement par anticoagulant oral pendant plusieurs mois.

La fibrillation auriculaire (FA) non valvulaire est responsable de 15% des accidents vasculaires cérébraux (AVC) 1. Dans la FA, la warfarine diminue le risque d'AVC de 62% 2. Une première étude, ouverte, avec le ximélagatran, versus warfarine (SPORTIF III), montrait dans cette indication une efficacité semblable des deux traitements 3.

Le traitement anticoagulant oral actuel nécessite un monitoring étroit et comporte des risques. Le ximélagatran, inhibiteur direct de la thrombine, est un traitement oral ne nécessitant pas un tel monitoring. En cas d’efficacité supérieure ou semblable, et d’absence d’une plus grande ou une moindre toxicité, il pourrait représenter un apport thérapeutique significatif dans cette indication. Deux RCT récentes, analysées ci-dessous, évaluent son efficacité soit dans la TVP, soit dans la FA non valvulaire.

Résumé

Question clinique

Quelles sont l’efficacité et la sécurité du ximélagatran oral versus traitement par une héparine de bas poids moléculaire (HBPM), suivi par un traitement anticoagulant oral, dans la prévention des récidives de thrombose veineuse profonde (TVP) avec ou sans embolie pulmonaire?

Population étudiée

Sont inclus, des patients âgés d’au moins 18 ans, présentant une TVP aiguë (moins de 2 semaines), accompagnée ou non d’une embolie pulmonaire. Le diagnostic de TVP repose sur une échographie avec compression ou une phlébographie. Une embolie pulmonaire est diagnostiquée sur symptômes cliniques et scintigraphie de perfusion pulmonaire. Les critères d’exclusion sont, entre autres: contre-indications pour les anticoagulants, surpoids (> 140 kg), maladies sanguines, thrombopénie, embolie pulmonaire hémodynamiquement instable, AVC récent, troubles fonctionnels hépatiques ou rénaux, intervention chirurgicale lourde récente ou prévue, espérance de vie inférieure à six mois, utilisation récente de thrombolytiques et grossesse possible. Finalement, 2 489 patients d’un âge moyen d’environ 57 ans (fourchette de 18 à 95) sont inclus. Chez 916 de ces patients une embolie pulmonaire est également diagnostiquée.

Protocole d’étude

Cette étude est multicentrique (279 centres répartis sur 28 pays), en double placebo, en double aveugle, randomisée, de non infériorité. Elle répartit ses sujets dans deux groupes. Dans le premier, les sujets (n= 1 240) reçoivent deux fois par jour 36 mg de ximélagatran avec un placebo de la warfarine après un traitement initial (5 à 20 jours) d’un placebo en sous-cutané. Dans l’autre groupe, les patients (n= 1 249) reçoivent de la warfarine dosée pour atteindre un INR cible situé entre 2 et 3 avec un placebo du ximélagatran après un traitement initial de deux injections quotidiennes d’1mg/kg d’énoxaparine sous-cutanée. Les patients sont suivis durant six mois avec des contrôles aux semaines 2, 4, 8, 12, 16, 21 et 26. Un INR réel (groupe warfarine) ou fictif (groupe ximélagatran) sert à l’ajustement réel ou fictif du traitement.

Mesure des résultats

Le critère de jugement primaire est l’efficacité des deux traitements, exprimée par le nombre de récidives de thromboembolies veineuses de diagnostic confirmé (échographie avec compression, phlébographie). Les critères de jugement secondaires sont la sécurité des deux traitements en termes de nombre de saignements majeurs (saignement fatal, saignement de localisation vitale, diminution de l’hémoglobine de plus de 2g/dl, nécessité d’une transfusion d’au moins deux unités de sang ou de globules rouges concentrés), saignements mineurs et mortalité. La marge d’équivalence pour la non infériorité est située à 4%. L’analyse est faite en intention de traiter et les patients sont suivis durant six mois.

Résultats

Une récidive de thromboembolie survient chez 2,1% (26/1 240) des patients du groupe ximélagatran versus chez 2,0% (24/1 249) des patients du groupe contrôle. La réduction absolue de risque (RAR) est de 0,2% (IC à 95% de -1% à 1,3%). Le risque cumulé de saignement majeur est de 1,3% dans le groupe ximélagatran versus 2,2% dans le groupe contrôle (RAR: -1%; IC à 95% de -2,1% à 0,1%). La mortalité est de 2,3% versus 3,4% (RAR: -1,1%; IC à 95% de -2,4% à 0,2%). Les valeurs d’alanine aminotransférases sont augmentées jusqu’à trois fois la norme chez 119 patients (9,6%) sous ximélagatran versus 25 patients (2%) sous warfarine. Des événements coronariens sont plus fréquemment enregistrés dans le groupe ximélagatran (10/1 240) versus groupe contrôle (1/1 249) (p=0,006).

Conclusion des auteurs

Les auteurs concluent qu’une dose fixe de ximélagatran est aussi efficace que l’énoxaparine/warfarine dans le traitement de la TVP avec un risque de saignement similaire. L’augmentation observée des enzymes hépatiques et d’incidents coronariens doit être mieux évaluée.

Financement

Firme AstraZeneca.

Conflits d’intérêt

Plusieurs auteurs déclarent avoir été consultant, investigateur ou subsidié par AstraZeneca ou d’autres firmes. Quatre membres du Comité Exécutif sont membres de la firme qui sponsorise. La firme a réalisé les analyses des résultats.

Résumé

Question clinique

Quelles sont l’efficacité et la sécurité, versus warfarine, du ximélagatran dans la prévention de l'AVC et des embolies systémiques en cas de FA d'origine non valvulaire?

Population étudiée 

Cette étude inclut 3 922 patients présentant une fibrillation auriculaire persistante ou paroxystique et au moins un risque additionnel d'AVC: AVC précédent, AIT, embolie systémique, hypertension, dysfonction ventriculaire gauche (fraction d'éjection <40% ou insuffisance cardiaque systolique ou diastolique symptomatique), âge d'au moins 75 ans ou âge d'au moins 65 ans et maladie coronarienne connue, ou diabète et nécessitant un traitement anticoagulant. Des critères d’exclusion ne sont pas mentionnés dans la publication. L’âge moyen des patients est de 71,6 ans (ET 9) et 70% sont de sexe masculin.

Protocole d’étude

Cette étude multicentrique (409 sites, médecins spécialistes comme généralistes), randomisée, contrôlée, en double placebo, en double aveugle, de non infériorité, inclut les sujets soit dans un groupe (n=1 960) recevant une dose fixe de ximélagatran (36 mg deux fois par jour), soit dans un autre groupe (n=1 953) recevant une dose de warfarine titrée en fonction de l'INR cible (2,0-3,0). L'INR est contrôlé au moins tous les 31 jours avec INR factice en cas d'utilisation de ximélagatran. Une dose d'aspirine ne dépassant pas 100 mg par jour est autorisée ainsi qu'un AINS au maximum 7 jours par mois.

Mesure des résultats

Le critère de jugement primaire est composite: tout AVC (ischémique ou hémorragique) ou événement embolique systémique. Les critères de jugement secondaires ne sont pas décrits dans le protocole mentionné dans cette publication mais un tableau reprend: AVC ischémique, AVC hémorragique, embolie systémique, décès, AVC fatal, AVC hémorragique fatal, AVC avec handicap séquellaire et des combinaisons de ces différents critères. Ces critères sont évalués, sur des définitions précises, par un questionnaire systématique tous les six mois et validés par un neurologue. Le protocole est conçu avec un seuil d’infériorité de 2,0%. L'analyse est faite en intention de traiter pour certains critères (dont les composites) mais pas pour tous.

Résultats

La durée d'observation moyenne est de 20 mois. La fréquence de survenue d'un critère de jugement primaire est de 1,6% par an dans le groupe ximélagatran et de 1,2% dans le groupe avec la warfarine soit une réduction absolue de risque de 0,55% (IC à 95% de -0,13 à 1,03%) soit non significative. Il n'existe pas de différence entre les deux groupes pour l'incidence d'hémorragie majeure (3,1% warfarine, 2,4% ximélagatran), mais moins d'hémorragies au total (majeures et mineures) dans le groupe ximélagatran (37% par an) versus warfarine (47%) soit une RAR de 0,1%. Ce risque est majoré en cas de prise concomitante d'aspirine (41 vs 37% pour le ximélagatran, 69 versus 44% pour la warfarine). Une élévation (supérieure à trois fois la normale) des taux de transaminases est observée chez 6% des patients sous ximélagatran pour 0,8% des patients sous warfarine. Deux décès sont liés à cette observation chez des patients sous ximélagatran.

Conclusion des auteurs

Les auteurs concluent à l'efficacité thromboembolique préventive d'une dose fixe de ximélagatran oral, sans contrôle de la coagulation, par rapport à un traitement par warfarine nécessitant un contrôle chez des patients présentant une fibrillation auriculaire requérant un traitement anticoagulant. Le risque hépatotoxique nécessite d'autres investigations.

Financement

Firme AstraZeneca.

Conflits d’intérêt

Différents auteurs sont consultants, e.a. pour la firme finançant l’étude. Le sponsor est intervenu dans tous les stades de l'étude.

Discussion

Considérations sur la méthodologie

Cette étude présente un protocole correct, randomisé, en double aveugle et de non infériorité. La marge d’équivalence pour montrer une non infériorité est de 4% 4, ce qui nous semble correct. La population incluse est similaire à celle d’autres études dans cette indication, avec cependant une moindre sous population de personnes atteintes d’un cancer (avec risque de récidive et d’hémorragie majoré). Un cinquième des sujets a déjà présenté d’autres thromboembolies veineuses et un tiers a des signes scintigraphiques et des symptômes suggestifs d’embolie pulmonaire, donc probable mais non prouvée. L’enregistrement prospectif d’événements coronariens sévères n’était pas mentionné dans le protocole et a fait l’objet d’une étude rétrospective. La durée d’étude de six mois est correcte par rapport à la pratique habituelle dans cette indication.

D’autres études dans la TVP

Le taux de récidive de thromboembolie sévère est moins élevé que celui observé (4 à 5%) dans d’autres études avec d’autres molécules que le ximélagatran 5-7, aussi bien dans le groupe warfarine/énoxaparine (2%) que dans le groupe ximélagatran (2,1%). Ceci pourrait affaiblir une différence qui pourrait être observée en cas d’incidence plus élevée. Il faut également tenir compte du fait que dans le groupe énoxaparine/warfarine l’INR se situe pendant 61% du temps entre les valeurs 2-3, alors que l’efficacité théorique du ximélagatran est, théoriquement, obtenue sur 100% du temps. Une «couverture» anticoagulante efficace plus importante pourrait montrer des chiffres différents (meilleurs) dans un groupe warfarine. L’intervalle de confiance de la différence (de -1,0 à 1,3) observée pour les récidives thromboemboliques n’indique pas d’infériorité d’un traitement par rapport à un autre. Le nombre de saignements majeurs n’est pas statistiquement différent entre les deux groupes (1,3% pour le groupe ximélagatran et 2,2% pour le groupe warfarine/énoxaparine) et similaire à celui observé dans des études précédentes sans ximélagatran 5-7: 2 à 3%. Le risque d’hémorragie sous ximélagatran n’est pas nul, ce qui est préoccupant étant donné l’absence actuelle d’antidote pour cette molécule.

Une fibrillation auriculaire, paroxystique ou chronique, représente un risque thromboembolique accru. Le risque d'AVC est estimé à moins d'1% par an en cas d'absence d'autre facteur de risque et d'un âge inférieur à 65 ans, à 9% pour les personnes âgées de plus de 75 ans avec un ou plusieurs facteurs de risque 8. Un traitement anticoagulant sera envisagé chez un patient ayant fait un AIT ou un AVC ou présentant un autre facteur de risque: hypertension artérielle, diabète sucré, insuffisance cardiaque, ischémie coronarienne ou atteinte valvulaire rhumatismale 8.

Méthodologie

Le protocole de cette étude de non infériorité semble, à première vue, correct dans son ensemble. Cette étude concerne une population particulièrement à risque. Seuls 42 à 43% des sujets inclus étaient âgés de plus de 75 ans, ce qui signifie qu'au moins 57% des personnes incluses avaient au moins un des autres facteurs de risque nécessaire pour être inclus (et qui justifiait l'administration d'un traitement anticoagulant). Le suivi de cette anticoagulation est cependant peu étroit, un contrôle n'étant souvent assuré qu'une fois par mois. L'INR cible moyen pour la warfarine de 2,4 n'est obtenu que durant 68% de la période de traitement. Pour les 23 patients ayant présenté un AVC ischémique et dont des données d'INR étaient disponibles dans les 30 jours de l'AVC, cet INR était dans 39% inférieur à 2,0. Cette étude ne compare donc pas exactement l'efficacité d'un traitement par ximélagatran à celui d'un traitement à dose efficace (atteignant les valeurs cibles) de warfarine. L'incidence d'infarctus du myocarde n'est pas donnée et le protocole d'étude ne permet pas de savoir si cet item était à déclarer. Le décompte des hémorragies sévères ne comprend pas les AVC hémorragiques non fatals (2 dans chaque groupe) ou fatals (2 dans le groupe ximélagatran, aucun dans le groupe warfarine). D'après nos calculs, 37% des sujets dans le groupe ximélagatran et 33% dans le groupe warfarine ont arrêté le traitement, ce qui rend les résultats d'efficacité et de sécurité plus aléatoires. Il faut également souligner que la survenue de certains critères de jugement n'est pas analysée en intention de traiter et que le sponsor est intervenu à tous les stades de l'étude, notamment dans la collecte et l'analyse des données. La critique la plus sévère vis-à-vis de la méthodologie de cette étude 9, concerne l’inadéquation des méthodes analytiques utilisées pour évaluer la non infériorité et de la marge d’équivalance choisie, ce qui conduit à une non validité des résultats de l’étude.

Efficacité semblable en cas de FA?

L'étude ne montre donc pas de manière correcte, l’absence d’infériorité du ximélagatran par rapport à la warfarine, pour le critère de jugement primaire composite certainement. Pour d'autres critères secondaires (composites ou non), des différences sont mentionnées, sans analyse statistique cependant. Dans le groupe ximélagatran, nous observons ainsi plus d'AVC fatals (0,3% versus 0,1%), plus d'embolies systémiques (0,2% versus 0,03%), plus d'AVC hémorragiques fatals (0,1% versus 0%).

Effets indésirables sous ximélagatran

L’étude dans la TVP soulève deux problèmes préoccupants. Le premier est une confirmation d’une toxicité hépatique possible du ximélagatran: 9,6% des sujets du groupe ximélagatran pour 2% dans le groupe warfarine/énoxaparine. L’étude dans la FA rapporte une incidence de 6 à 9%. Ces troubles hépatiques sont décrits comme majoritairement asymptomatiques, mais d’autres auteurs estiment que le risque peut être estimé à un décès par insuffisance hépatique sur 200 patients présentant une fibrillation auriculaire chronique et traités par ximélagatran 10. Une insuffisance rénale sévère est également une contre-indication à l’utilisation de ce produit. L’analyse rétrospective des effets indésirables constatés lors de l’étude dans la TVP montre également une différence importante dans l’incidence d’événements coronariens sévères: 0,8% pour le groupe ximélagatran, 0,08% pour le groupe warfarine/énoxaparine. Cette observation rejoint une synthèse des études du ximélagatran faite par la FDA 11 et montrant une différence significative d’incidence d’infarctus du myocarde (1,7% versus 0,7%; p=0,004). Ces observations incitent à la prudence 12.

Conclusion

L’étude chez des patients présentant une TVP montre une absence d'infériorité d'un traitement par ximélagatran, versus warfarine/énoxaparine, dans la prévention de thromboses veineuses profondes. L’étude auprès de patients présentant une fibrillation auriculaire avec d’autres facteurs de risque ne peut, pour des raisons d’erreurs méthodologiques, montrer qu’un traitement par ximélagatran n’est pas inférieur à un traitement par warfarine en termes de prévention des complications thromboemboliques.

En l’absence d’une plus value thérapeutique et de notifications d’une toxicité hépatique et possiblement aussi cardiaque, nous concluons à l’absence d’une place pour le ximélagatran à l’heure actuelle dans le traitement de la thrombose veineuse profonde et certainement de la fibrillation auriculaire.

Références

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2. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131:492-501.
3. Olsson SB; Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF III Investigators. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial. Lancet 2003;362:1691-8.
4. van Driel M, Chevalier P. Evaluation de nouveaux médicaments: «supérieurs», «équivalents» ou «non inférieurs»? MinervaF 2006;5(1):1.
5. The Columbus Investigators. Low-molecular-weight heparin in the treatment of patients with venous thromboembolism. N Engl J Med 1997;337:657-62.
6. Buller HR, Davidson BL, Decousus H et al. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2004;140:867-73.
7. Merli G, Spiro TE, Olsson CG et al. Subcutaneous enoxaparin once or twice daily compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of venous thromboembolic disease. Ann Intern Med 2001;134:191-202.
8. Boode BSP, Frijling BD, Heeringa I et al. NHG Standaard Atriumfibrilleren. Huisarts Wet 2003;46:819-30.
9. Kaul S, Diamond GA, Weintraub WS. Trials and tribulations of non-inferiority. The ximelagatran experience. J Am Coll Cardiol 2005;46:1986-95.
10. O'Brien CL, Gage BF. Costs and effectiveness of ximelagatran for stroke prophylaxis in chronic atrial fibrillation. JAMA 2005;293:699-706.
11. Gurewich V. Ximelagatran – promises and concerns. JAMA 2005;293:736-9.
12. Anonymous. Mélagatran (Melagatran), Ximélagatran (Exanta) ne simplifient pas vraiment le traitement anticoagulant. La Revue Prescrire 2004;256:811-7.