Résumé

Contexte

L’acide acétylsalicylique a prouvé son efficacité cardiovasculaire préventive chez des personnes présentant une pathologie cardiovasculaire 1. En prévention primaire, il diminue le nombre d’accidents vasculaires cérébraux chez les femmes et le nombre d’infarctus du myocarde chez les hommes, au prix d’un risque de saignement sévère accru avec une incidence comparable à celle du bénéfice cardiovasculaire 2. Versus acide acétylsalicylique, le clopidogrel montre une efficacité significativement mais modestement supérieure chez des patients à haut risque (et particulièrement chez des patients ayant présenté un accident ischémique transitoire (AIT) ou un accident vasculaire cérébral (AVC)) dans la prévention d’événements vasculaires sévères 3. Des études ont évalué l'intérêt de l'ajout du clopidogrel à l'aspirine dans des populations très ciblées: syndrome coronarien aigu 4-7, infarctus du myocarde non STEMI ou STEMI, angioplastie coronaire avec mise en place d’un stent 8. Le bénéfice de l’ajout de clopidogrel à l’acide acétylsalicylique dans une population plus large à haut risque cardiovasculaire n’avait pas encore été évalué.

Population étudiée

L’étude inclut 15 603 patients âgés d’au moins 45 ans (âge moyen de 64 ans) suivis par des médecins spécialistes, en ambulatoire ou à l’hôpital, et présentant au moins une des conditions suivantes: facteurs de risque cardiovasculaire multiples (soit deux majeurs, soit trois mineurs, soit un majeur et deux mineurs), ischémie coronarienne, pathologie vasculaire cérébrale ou artérite périphérique symptomatique documentée (critères précis fixés). Environ 30% sont des femmes. Sont exclus, les patients prenant des médicaments antithrombotiques ou des AINS, avec indication formelle de clopidogrel selon l’examinateur et ceux en attente d’une revascularisation.

Protocole d'étude

Etude prospective, randomisée, en double aveugle, multicentrique, comparant l’efficacité de l’administration de clopidogrel (75 mg par jour) associé à l’aspirine (75 à 162 mg par jour) (groupe clopidogrel, n=7 802) à celle d’aspirine (même dose) plus placebo (groupe placebo, n=7 801). Tous les patients continuent à prendre leur traitement de référence nécessaire (statines et bêta-bloquants entre autres). Suivi à un, trois et six mois et ensuite tous les six mois. Etude protocolée pour atteindre 1 040 cas du critère de jugement primaire. L’analyse est faite en intention de traiter.

Facteurs de risque CV majeurs: diabète de type 1 ou 2 traité par médicaments, néphropathie diabétique, index cheville-bras <0,9, sténose carotidienne ≥70% du diamètre luminal, ≥1 plaque carotidienne mise en évidence par l’épaississement de l’intima-media. Facteurs de risque CV mineurs: pression artérielle systolique ≥150mm Hg malgré un traitement d’au moins trois mois, hypercholestérolémie primaire, tabagisme en cours d’au moins 15 cigarettes par jour, sexe masculin et ≥65 ans ou sexe féminin et ≥70 ans.

Mesure des résultats

Le critère de jugement primaire est composite: survenue d’un infarctus du myocarde, d’un accident vasculaire cérébral ou d’un décès d’origine cardiovasculaire. Le critère de jugement secondaire principal est également composite: survenue d’un infarctus du myocarde, d’un accident vasculaire cérébral, d’un décès d’origine cardiovasculaire, d’une hospitalisation pour angor instable, accident ischémique transitoire, processus de revascularisation. D’autres critères secondaires sont évalués: décès de toute cause ou cardiovasculaire, et tous les critères repris précédemment et évalués isolément. Les critères de jugement pour la sécurité sont: primaire, la survenue d’un saignement sévère; secondaires, saignement modéré (critères GUSTO), hémorragie intracrânienne ou fatale. La médiane de suivi est de 28 mois.

Une analyse en sous-groupe est initialement protocolée: sous-groupe des patients symptomatiques comparé à celui des non symptomatiques.

Résultats

Les arrêts de traitement sont de 20,4% dans le groupe clopidogrel et de 18,2% dans le groupe placebo (p<0,001 pour la différence), sans différence pour les arrêts motivés par des effets indésirables. Les résultats principaux sont donnés dans le tableau ci-dessous.

Tableau: principaux résultats de l’étude CHARISMA pour les groupes clopidogrel et placebo et pour les sous-groupes facteurs de risque multiples et pathologies cardiovasculaires.

* pas de chiffres mentionnés

Conclusion des auteurs

Les autres concluent à l’absence de bénéfice de l’ajout de clopidogrel à l’acide acétylsalicylique pour la prévention de l’infarctus du myocarde, de l’accident vasculaire cérébral ou d’un décès de cause cardiovasculaire. Leurs résultats suggèrent un bénéfice pour les patients avec athérothrombose symptomatique et une nuisance pour les patients avec des facteurs de risque multiples.

Financement

Sanofi-Aventis et Bristol-Myers Squibb qui ont participé à l’élaboration du protocole (avis), au comité exécutif (avis sans droit de vote) et à l’audit des centres participants à l’étude.

Conflits d'intérêt

Tous les auteurs mentionnent avoir reçu des dédommagements de diverses firmes pharmaceutiques pour consultance, lectures, et/ou subsidiation. E. Topol a été complémentairement subsidié par le National Institute of Health.

Discussion

Considérations sur la méthodologie

Cette étude présente un protocole correct mais la publication ne reprend pas les données concernant le recrutement et la randomisation (décrites dans une prépublication9). Une puissance de 90% est calculée en fonction d’une survenue annuelle de cas du critère primaire de 3,1 pour cent dans le groupe placebo du clopidogrel et un suivi de 18 à 42 mois nécessaire, chiffres qui sont atteints. Les caractéristiques des personnes incluses sont bien décrites, sans différence importante entre les deux groupes. A noter qu’il s’agit d’une population à risque cardiovasculaire important selon les critères classiques par exemple: 74% environ d’HTA, 74% d’hypercholestérolémie, 42% de diabète traité par médicament, 13% de néphropathie diabétique. La comédication est importante, par exemple: environ 77% sous statine, 55% sous bêta-bloquant, 37% sous inhibiteur calcique, 26% sous sartan. Les chiffres d’incidence des événements cardiovasculaires doivent donc être interprétés en fonction de ce traitement global.

Les résultats

Les résultats de cette étude ne sont pas favorables à l’association des deux antiaggrégants plaquettaires. Un intérêt pour un critère secondaire statistiquement validé ne peut jamais remplacer l’absence de différence pour un critère primaire. L’analyse en sous-groupes n’a qu’une valeur purement indicative, comme le mentionnent les auteurs dans leur discussion et un éditorialiste dans la même revue. Le niveau de certitude (α) n’est de plus pas suffisant pour l’analyse faite en sous groupe 10. D’autres études sont nécessaires pour apporter des preuves suffisantes 11. Les auteurs mentionnent que le taux de saignement n’était pas attendu, dans le groupe des patients asymptomatiques en tout cas. Le risque de saignement modéré (nécessitant une transfusion mais non «sévère») est plus élevé dans le groupe clopidogrel aussi bien pour les patients symptomatiques que pour les non symptomatiques. Comme le fait remarquer l’éditorialiste précité 10, une autre étude non encore publiée (ACTIVE), chez des patients présentant une fibrillation auriculaire, montrerait un risque de saignement avec l’association clopidogrel/acide acétylsalicylique semblable à celui d’un traitement anticoagulant oral.

Autres études

Il faut distinguer les études évaluant le clopidogrel seul de celles évaluant l’ajout de clopidogrel à l’aspirine ou l’inverse. Pour les études évaluant le clopidogrel seul, l'étude CAPRIE 12, étude présentant des biais méthodologiques, montre l'efficacité du clopidogrel, versus aspirine chez des patients récemment victimes d'un AVC ischémique ou d'un infarctus du myocarde ou atteints d'une artérite périphérique symptomatique, avec une réduction du risque de survenue du critère de jugement primaire (AVC ischémique, infarctus du myocarde ou décès vasculaire) très légèrement supérieure avec le clopidogrel versus aspirine (RR 8,7%, p = 0,043). Cet avantage semble lié au bénéfice observé dans le groupe artérite périphérique.

L'étude CREDO 13 montrait, versus placebo, une diminution du risque de survenue du critère composite (décès, infarctus du myocarde, AVC) sans augmentation significative du risque de saignement majeur chez des patients ayant subi une angioplastie coronaire et sous aspirine (81 à 325 mg par jour) sur un an de suivi. Pour les études évaluant l’ajout de clopidogrel à l’aspirine, elles concernaient toutes un syndrome coronarien aigu avec ou sans élévation du segment ST 4,6,7 ou une intervention sur les coronaires avec ou sans mise en place d’un stent 5,8 et montraient un bénéfice à relativement court terme sans excès significatif de saignement sauf dans l’étude CURE5: RR 1,38 pour les saignements majeurs, p=0,001. L'étude MATCH 14 , précédemment analysée dans Minerva 15 portait sur l’ajout de l’aspirine au clopidogrel chez des patients venant de présenter un AVC ou un AIT et présentant au moins un autre facteur de risque. Elle ne montrait pas de réduction significative de survenue d'incidents vasculaires chez des patients venant de présenter un AVC ou un AIT et présentant au moins un autre facteur de risque, lors d'un ajout d'aspirine à un traitement préalable par clopidogrel: 15,7% par rapport à 16,7%.

Pour la pratique

Cette étude ne permet pas de conclusions concernant l’utilisation du clopidogrel en monothérapie. Des études précédentes, nous pouvons conclure à son utilité dans des situations précises: angioplastie, artérite périphérique probablement, post AIT et post AVC. Un risque majoré de saignement n’est pas signalé dans ces traitements.

Pour ce qui est de l’association du clopidogrel à l’aspirine, son intérêt est montré en cas de syndrome coronarien aigu ou d’angioplastie, avec, pour une minorité d’études, un risque augmenté de saignement. Dans une population moins sélectionnée mais à risque important (soit pathologie cardiovasculaire avérée, soit plusieurs facteurs de risque conséquents), cette étude-ci ne montre pas de bénéfice et un risque de saignement accru.

Conclusion

Cette étude montre, chez des patients présentant soit des facteurs de risque cardiovasculaires conséquents, soit une pathologie cardiovasculaire avérée que l’association de clopidogrel (75 mg par jour) à de l’acide acétylsalicylique (75 à 162 mg par jour) n’apporte aucun bénéfice mais augmente le risque de saignement.

Références

1. Antithrombotic Trialist’s Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke, in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.
2. Sturtewagen JP. Aspirine en prévention primaire: des différences entre hommes et femmes? MinervaF 2006;5(5):69-71.
3. Hankey GJ, Sudlow CLM, Dunbabin DW. Thienopyridine derivatives (ticlopidine, clopidogrel) versus aspirin for preventing stroke and other serious vascular events in high vascular risk patients. Cochrane Database Syst Rev 2000, Issue 1.
4. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR et al; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001:345:494-502.
5. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ et al. Effects of pre-treatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358:527-33.
6. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005;352:1179-89.
7. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial (COMMIT). Lancet 2005;366:1607-21.
8. Leon MB, Baim DS, Popma JJ et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. N Engl J Med 1998;339:1665-71.
9. Bhatt DL, Topol EJ. Clopidogrel added to aspirin alone in secondary prevention and high-risk primary prevention: rationale and design of the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA) trial. Am Heart J 2004;148:263-8.
10. Pfeffer MA, Jarcho JA. The Charisma of subgroups and the subgroups of CHARISMA. N Engl J Med 2006;354:1744-6.
11. Lemiengre M, van Driel M. Marketing de critères primaires et secondaires (Editorial). MinervaF 2006;5(6):81.
12. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39.
13. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JTIII et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized control trial. JAMA 2002:288:2411-20.
14. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM et al; MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:331-7.
15. Bogaert M. En prévention secondaire, ajouter de l’aspirine au clopidogrel? MinervaF 2005;4(6):87-9.