Texte publié sous la responsabilité de la rédaction francophone

Contexte

En cas de fibrillation auriculaire et de risque augmenté d’embolie systémique et d’AVC, un traitement anticoagulant est recommandé, par antagoniste de la vitamine K (acénocoumarol, phenprocoumone ou warfarine) (1). Un traitement avec un de ces médicaments impose un contrôle régulier de l’INR et expose à des interactions médicamenteuses et alimentaires. De nouveaux anticoagulants oraux (NAO), soit anti facteur Xa (apixaban et rivaroxaban), soit anti thrombine (dabigatran), sont disponibles, évalués récemment dans l’indication fibrillation auriculaire non valvulaire dans 3 RCTs avec comparaison à la warfarine. La sommation des résultats de ces différentes études nous apporte-t-elle des renseignements utiles pour la pratique ?

Résumé

Méthodologie

Synthèse méthodique et méta-analyse

Sources consultées

• bases de données : MEDLINE, EMBASE, The Cochrane Library, Science Citation Index Expanded, ProQuest’s Dissertations, Theses databases jusqu’en juillet 2011
• listes de référence des publications isolées
• pas de restriction de langue.

Etudes sélectionnées

• RCTs comparant warfarine et non antagoniste de la vitamine K, publiées dans un journal revu par des pairs, sur une durée > 1 an
• exclusion du ximélagatran (retiré du marché pour hépatotoxicité).

Population étudiée

*4,8%/5,2% dans DiNicolantonio et al. (8)

**TTR : time spent in the therapeutic range = % de INR 2-3 sous warfarine

Mesure des résultats

• critère primaire composite d’efficacité : AVC (y compris hémorragique) et embolie systémique
• critères secondaires d’efficacité : AVC ischémique et non identifié, AVC hémorragique, mortalité globale, mortalité vasculaire, infarctus du myocarde
• critère de sécurité primaire : saignements majeurs
• critères de sécurité secondaires : saignements gastro-intestinaux et intracrâniens
• analyse en modèle d’effets aléatoires et de l’hétérogénéité (statistique Q et test I²).

Résultats

• critère primaire AVC et embolie systémique : NAO versus warfarine : RR de 0,78 ; IC à 95% de 0,67 à 0,92
• critères secondaires : AVC ischémique et non précisé RR de 0,87 (0,77 à 0,99) ; AVC hémorragique RR de 0,45 (0,31 à 0,68) ; mortalité globale RR de 0,88 (0,82 à 0,95) ; mortalité vasculaire RR de 0,87 (0,77 à 0,98)
• critère de sécurité primaire : pas de différence significative : RR de 0,88 (0,71 à 1,09)
• critères de sécurité secondaires : moins de saignements intracrâniens (RR de 0,49 (0,36 à 0,66) ; pas de différence pour les saignements gastro-intestinaux (RR 1,25 (0,91 à 1,72).

Conclusion des auteurs

Les auteurs concluent que les nouveaux anticoagulants oraux sont plus efficaces que la warfarine pour la prévention des AVC et embolies systémiques chez des patients présentant une FA. Avec un risque diminué de saignements intracrâniens, ils paraissent avoir un profil de risque favorable, en faisant une alternative prometteuse à la warfarine.

Financement de l’étude 

Aucun n’est mentionné

Conflits d’intérêt des auteurs

2 des 5 auteurs ont reçu des fonds de recherche universitaires ou hospitaliers ; un troisième est chercheur pour le Fonds de la Recherche en Santé du Québec.

Discussion

Considérations sur la méthodologie

A la première lecture, la méthodologie de cette méta-analyse semble correcte. La recherche dans la littérature est exhaustive. Les critères de sélection des études sont bien décrits et stricts. Le risque de biais dans les études est évalué pour les risques classiques. Les tests et analyses statistiques sont ceux de référence.

Pour les études ROCKET AF et ARISTOTLE plusieurs risques de biais ne peuvent être précisés, faute de données et les auteurs de cette méta-analyse insistent sur les populations différentes (ITT, par protocole, sous traitement) utilisées pour différents critères, dans une même étude, fait que nous avions déjà souligné dans la revue Minerva (5-7). L’étude RE-LY, non en double aveugle, est déclarée à risque de biais faible en raison de l’insu des adjudicateurs et analystes. Selon le dossier de la FDA, bien analysé par DiNicolantonio (8), plus de 20% des adjudications ont été potentiellement faites non en insu. Selon ce dossier aussi, le plan d’analyse statistique du sponsor de l’étude RE-LY n’a été finalisé qu’après la collecte de presque tous les résultats.

Les auteurs de cette méta-analyse n’ont repris que les résultats du dabigatran 150 mg, oubliant ceux avec le dabigatran 110 mg, moins favorables, en justifiant ce choix par le fait que c’est la dose de 150 mg qui est utilisée en cas de FA….ce qui est faux puisque la dose dépend de la fonction rénale, majoritairement altérée chez les personnes (fort) âgées qui sont le public cible.

Interprétation des résultats

Nous ne reviendrons pas ici, sur les commentaires spécifiques publiés dans la revue Minerva (5-7) mais soulignons les différences de caractéristiques des populations entre les 3 études. De nombreuses questions demeurent en effet pour l’interprétation des résultats en fonction de la population étudiée. DiNicantonio a réalisé ce travail pour l’étude RE-LY (8). Si la proportion de sujets arrêtant le traitement attribué dans ces 3 études est donnée, les résultats de ces patients ne sont pas interprétés en fonction du traitement qu’ils ont ensuite suivi (voir commentaires).

Un autre élément potentiellement perturbateur est la prise d’aspirine qui augmente le risque d’hémorragie majeure (avec risque de décès) en cas de traitement anticoagulant par warfarine (9), observation non connue pour le dabigatran. Il en va de même pour l’administration d’un (autre) AINS (10). Dans l’étude RE-LY, il y a davantage de patients dans le groupe warfarine (vs dabigatran 150 mg) sous aspirine et également davantage de patients sous AINS. Sous association aspirine + warfarine, il n’y a pas moins d’événements AVC + embolie que sous warfarine seule, mais plus de saignements majeurs. En corrigeant pour cette association warfarine et aspirine/AINS, les 22 saignements majeurs en moins sous dabigatran (RE-LY) deviennent 29 saignements majeurs en moins sous warfarine (RE-LY corrigé) (8). Dans l’étude ROCKET AF, il y a également plus de patients sous aspirine dans le groupe warfarine, sans mention des patients sous AINS. Dans l’étude ARISTOTLE, davantage de patients sous warfarine avec AINS, mais moins avec aspirine. L’impact du rôle de l’aspirine sur la survenue d’un infarctus du myocarde reste à préciser. Dans l’étude RE-LY, une augmentation de risque d’infarctus du myocarde à la limite de la signification statistique était observée sous dabigatran 150 mg, risque confirmé dans la méta-analyse concernant le dabigatran (11,12). L’utilisation d’aspirine avec le dabigatran (20 à 21%) pourrait avoir atténué ce signal (voir commentaires).

Le risque de saignement majeur par an sous warfarine est de 3,45% (ROCKET AF), 3,36% (RE-LY) et 3,09% (ARISTOTLE). Ces pourcentages sont (nettement) plus élevés que dans les études BAFTA (1,6%) (13) ou ACTIVE-W (2,21%) (14) ou dans une méta-analyse des RCTs dans la FA (1,3%) (8). Cette incidence n’est significativement inférieure que sous apixaban versus warfarine, sans différence significative dans la méta-analyse des 3 études.

Les différences entre les populations et caractéristiques d’étude, les différences de résultats pour certains critères amènent à s’interroger sur l’utilité réelle de cette analyse.

Place des NAO versus warfarine

Une analyse plus fouillée des résultats de l’étude RE-LY (8) montre : en cas de TTR ≥ 65%, pas de différence significative pour le critère primaire ni pour les saignements majeurs, avec tendance à davantage d’AVC ischémiques sous dabigatran. Avec un TTR >72,5% (objectif réalisable (15)) : tendance à davantage d’événements du critère primaire sous dabigatran, tendance à une diminution de la mortalité sous warfarine et davantage de saignements majeurs sous dabigatran 150 mg (p=0,03). Ces chiffres invitent à la réflexion : chez un patient bien équilibré sous antagoniste de la vitamine K, un passage à un NAO pourrait être plus nocif que bénéfique. Pour les autres patients, e.a. les nouveaux patients, les questions restent nombreuses (voir commentaires).

Conclusion de Minerva

Cette méta-analyse de 3 RCTs concernant chacune un nouvel anticoagulant oral dans la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez des patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire et un risque thromboembolique accru ne permet pas de contourner les limites méthodologiques des études originales. Une non infériorité de ces médicaments versus warfarine est montrée mais une supériorité versus traitement par warfarine bien contrôlé n’est toujours pas précisée, avec des questions persistantes quant à la sécurité de ces traitements.

Pour la pratique

Le guide de pratique de l’European Society of Cardiology (1) recommande pour le choix d’un traitement thromboprophylactique en cas de FA de se baser en premier lieu sur le score CHADS2 (score de 0 à 6) : aucun traitement n’est recommandé en cas de CHADS2 = 0 et d’absence d’autre facteur de risque (IB) ; un anticoagulant est recommandé en cas de CHADS2 ≥2 (IA), en cas de CHADS2 de 0-1 avec 1 facteur de risque majeur ou ≥ 2 facteurs de risque non majeurs sauf contre-indication (IA), et en cas de risque intermédiaire (1 facteur de risque non majeur) de préférence (IA) à l’AAS (IB).

Ce guide estime que le dabigatran peut être pris en considération sur base des résultats de l’étude RE-LY. Le rivaroxaban n’avait pas été évalué par ce guide.

Selon les Folia, chez les patients bien contrôlés par des antagonistes de la vitamine K (dans les valeurs cibles de l’INR), il n’y a pas de raison de changer de traitement (16).

Cette méta-analyse qui ne peut contourner les limites méthodologiques des 3 RCTs originales, n’apporte pas d’arguments solides pour préférer les nouveaux anticoagulants oraux en termes d’efficacité et de sécurité, certainement pas chez des patients bien équilibrés sous antagoniste de la vitamine K.

Références

1. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al; European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010;31:2369-429.
2. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91.
3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, S. Yusuf, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
4. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.
5. Chevalier P. FA et nouvel anticoagulant oral : le rivaroxaban utile ? MinervaF 2011;10(9):106-7.
6. Chevalier P. Dabigatran versus warfarine en cas de fibrillation auriculaire. MinervaF 2010;9(6):74-5.
7. Chevalier P. FA et nouveaux anticoagulants oraux : l’apixaban. Minerva online 28/10/2011.
8. DiNicolantonio JJ. Dabigatran or warfarin for the prevention of stroke in atrial fibrillation? A closer look at the RE-LY trial. Expert Opin Pharmacother 2012;13:1101-11.
9. Carrier M, Le Gal G, Wells PS, Rodger MA. Systematic review: case-fatality rates of recurrent venous thromboembolism and major bleeding events among patients treated for venous thromboembolism. Ann Intern Med 2010;152:578-89.
10. Hauta-Aho M, Tirkkonen T, Vahlberg T, Laine K. The effect of drug interactions on bleeding risk associated with warfarin therapy in hospitalized patients. Ann Med 2009;41:619-28.
11. Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012;172:397-402.
12. Chevalier P. Dabigatran et risque coronarien accru. Minerva online 28/04/2012.
13. Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et al; BAFTA investigators; Midland Research Practices Network (MidReC). Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:493-503.
14. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators, Connolly S, Pogue J, Hart R, et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1903-12.
15. Chevalier P. Suivi d’un traitement anticoagulant. MinervaF 2012;11(3):34-5.
16. Quelle est la place des nouveaux anticoagulants oraux dans la fibrillation auriculaire ? Folia Pharmacotherapeutica 2012;39:19-23.