Résumé

Contexte

Il existe une relation entre la cholestérolémie LDL et la survenue de pathologies coronariennes. Une diminution de cette cholestérolémie permet une réduction de ces pathologies. Cette réduction est la plus importante chez des patients ayant un risque élevé de pathologie cardiovasculaire (hommes fumeurs hypertendus, hypercholestérolémie, obésité, diabète et pathologie artérielle occlusive connue). Les principales RCTs qui ont étudié l’efficacité des statines, en prévention aussi bien primaire que secondaire, ont montré une diminution de la fréquence d’infarctus du myocarde fatal et non fatal de 24 à 34 % pour une durée de traitement moyenne de 5 ans. Cette efficacité est supérieure à celle attendue par des projections épidémiologiques qui ne tiennent compte que de la diminution de la LDL-cholestérolémie. Les études ont également montré que les statines étaient des médicaments relativement sûrs. L’efficacité de ces médicaments n’avait pas encore été suffisamment évaluée dans quelques populations plus spécifiques : des patients sans pathologie coronaire avérée, les femmes, les personnes fort âgées, les diabétiques, les sujets ayant un LDL cholestérol inférieur aux taux moyens observés dans la population occidentale. L’étude « Heart Protection Study » (HPS) veut explorer l’efficacité d’une dose relativement élevée de simvastatine dans une population ayant un risque cardiovasculaire très diversifié. Une dose élevée est choisie pour obtenir une réduction maximale du LDL cholestérol. La grande diversité du profil de risque permet aussi des analyses ultérieures.

Population étudiée

Sont inclus dans l’étude, des patients de 40 à 80 ans, ayant une cholestérolémie totale non à jeun supérieure à 135 mg/dl et un risque à 5 ans important de décès par pathologie cardiaque coronarienne suite à une anamnèse de pathologie cardiaque coronarienne (infarctus du myocarde, angor stable ou non, pontage ou angioplastie) et/ou une pathologie artérielle occlusive non coronarienne (AVC ischémique, AIT, artérite périphérique occlusive, angioplastie carotidienne). Des sujets diabé tiques et/ou masculins âgés de plus de 65 ans et hypertendus sont également inclus. Sont exclus les patients souffrant de pathologies hépatiques ou rénales chroniques, d’atteinte musculaire inflammatoire, ou traités par ciclosporine, fibrates ou niacine, les femmes en âge de procréer, les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une espérance de vie limitée. 28% des personnes incluses sont âgées de plus de 70 ans et 25 % sont de sexe féminin. Parmi les 65 % des patients ayant une anamnèse de pathologie coronarienne, 11% présentent également une pathologie cérébrovasculaire, 30% une artérite périphérique et 14 % un diabète. Parmi les patients sans pathologie coronarienne, 25% présentent une pathologie cérébrovasculaire, 37% des lésions artérielles périphériques occlusives et 55 % un diabète. Seulement 1% des patients repris dans l’étude n’ont qu’une hypertension comme seul facteur de risque. Les valeurs moyennes sont pour la cholestérolémie totale de 227 mg/dl, pour la LDL-cholestérolémie de 131 mg/dl et pour la HDL-cholestérolémie de 41 mg/dl.

Méthodologie de l’étude

Cette étude est randomisée, en double aveugle et multicentrique (95 centres britanniques). Après 4 semaines de placebothérapie suivie par 4 à 6 semaines de traitement par 40 mg quotidiens de simvastatine (période de préinclusion), 20536 patients sont traités par 40 mg de simvastatine (n = 10269) ou par un placebo (n = 10267). 36% des 32145 patients initialement sélectionnés ne sont pas retenus pour la randomisation, dans 26% des cas par doute sur leur compliance pendant 5 ans d’étude. Le follow-up consiste en des contrôles à 4, 6 et 12 mois après l’inclusion et tous les 6 mois ensuite.

Mesures des résultats

Les critères de jugement primaires sont la mortalité totale, la mortalité liée aux pathologies coronariennes et la mortalité d’autre étiologie. Les critères de jugement secondaires sont : la mortalité liée à des étiologies spécifiques non coronariennes, les événements coronariens significatifs (décès coronarien et infarctus du myocarde non fatal), les événements vasculaires significatifs (événement coronarien important, AVC et revascularisation), l’AVC fatal et non fatal et une analyse secondaire d’événements vasculaires significatifs. Les critères de jugement tertiaires sont : les cancers, l’AVC hémorragique, les interventions vasculaires, les hospitalisations pour angor ou pour fracture, la régression cognitive et les plaintes respiratoires. L’analyse des résultats est faite en intention de traiter. Les résultats sont exprimés en réduction relative de risque (RRR) du groupe sous simvastatine versus groupe placebo.

Résultats

Le suivi moyen est de 5 ans. Dans le groupe simvastatine, le traitement est correctement pris en moyenne dans 85% des cas pendant l’étude. Dans 2%, une statine différente est également utilisée et dans 3 % utilisée en lieu et place de la statine de l’étude. Dans le groupe placebo, une statine est administrée en moyenne dans 17% des cas, particulièrement pour des patients plus jeunes avec antécédents de maladie coronarienne et cholestérolémie totale et LDL plus élevées à l’inclusion. L’écart moyen d’utilisation d’une statine est donc de 67% entre le groupe simvastatine et le groupe placebo. Durant l’étude, la LDL-cholestérolémie est en moyenne de 38,5 mg/dl plus basse dans le groupe simvastatine versus groupe placebo. Cette diminution est indépendante du taux initial de LDL-cholestérolémie. Pour la mortalité totale, la réduction relative de risque (RRR) atteint 13 % (IC à 95%: 6-19 ; p = 0,0003). Pour la mortalité d’étiologie vasculaire, la RRR est de 17 % (IC à 95 %: 9-25 ; p < 0,0001). Pour la mortalité liée à une pathologie coronarienne, la RRR est de 18 % (p = 0,0005). Pour la mortalité liée à des étiologies vasculaires autres que coronarienne, et pour la mortalité totale non vasculaire, les RRR ne sont pas significatives (voir tableau 1).

Tableau 1 : résultats des critères de jugement concernant la mortalité 

  * Réduction absolue de risque (RAR) et nombre de sujets à traiter (NST) calculés lors de notre analyse de l’étude

Pour l’infarctus du myocarde non fatal, la RRR est de 38% (IC à 95%: 30-46; p < 0,0001) et pour les événements coronariens majeurs (infarctus du myocarde non fatal et décès coronarien) la RRR est de 27 % (IC à 95 %: 21-33; p < 0,0001). Il existe également une réduction significative (p = 0,0003) du nombre d’admissions pour angor instable. Pour la survenue d’AVC, la RRR est de 25% (IC à 95%: 15-34; p < 0,0001) avec une réduction de 30% (IC à 95%: 19-40; p < 0,0001) d’AVC ischémique. Aucune différence significative n’est observée pour la survenue d’AVC hémorragique. La réduction est semblable pour l’AVC fatal ou sévère et l’AVC non fatal. Il y a également une RRR significative (p = 0,02) d’AIT. Enfin, une RRR de 24% (IC à 95%: 17-30 ; p < 0,0001) de recours à une revascularisation est observée (voir tableau 2).

Tableau 2 : Résultats des critères de jugement concernant les événements vasculaires dans l’étude HPS 

Réduction absolue du risque (RAR) et nombre de sujets à traiter (NST) calculés lors de notre analyse de l’étude

Il y a une RRR de 24% (IC à 95%: 19-28 ; p < 0,0001) de tous les événements vasculaires majeurs combinés (pathologie coronarienne, AVC et revascularisation). La différence pour ce critère de jugement ne commence à être significative qu’après un an d’étude. Quand on compare cette réduction dans différents sous-groupes, celle-ci n’est pas significativement différente selon qu’il y ait des antécédents coronariens ou non, des taux différents de LDL-cholestérolémie ou de cholestérolémie totale à l’inclusion, ou une modification ou non de la LDL-cholestérolémie pendant la phase de pré-inclusion ou suivant l’âge, le sexe, le tabagisme ou le traitement antihypertenseur. Aucune différence significative n’est observée dans l’incidence de cancer, dans l’altération des enzymes hépatiques ou pour ce qui concerne les myalgies ou myasthénies, la régression cognitive, les plaintes respiratoires ou la survenue de fractures ostéoporotiques.

Conclusion

Les auteurs concluent que l’ajout de 40 mg de simvastatine au traitement en cours chez des patients à haut risque diminue de manière significative la mortalité et la morbidité cardiovasculaires. Cette réduction est indépendante de la cholestérolémie initiale.

Conflits d’intérêt/financement

Les chercheurs n’ont pas été sponsorisés par l’industrie pharmaceutique pour l’élaboration de l’étude, son suivi et l’analyse des résultats. Aucun conflit d’intérêt n’est mentionné.

Discussion

Élaboration de l’étude : le profil de risque cardiovasculaire comme point de départ

À ce jour, 5 RCTs étudiant l’efficacité des statines en prévention des maladies coronariennes ont été publiées 1-5. Classiquement, ces études différenciaient prévention primaire et secondaire.

La présence ou non d’une maladie coronarienne était le critère d’inclusion distinctif. La cible de ces études était l’hypercholestérolémie. Des études épidémiologiques descriptives nous ont montré l’influence évidente d’autres facteurs que l’hypercholestérolémie sur le risque coronarien d’un patient. L’étude HPS ne fait pas cette distinction entre prévention primaire et secondaire, mais inclut des patients à haut risque de pathologie cardiovasculaire. En plus, pour la première fois, un groupe important de femmes est inclus dans une étude. Ces critères d’inclusion fort larges ainsi que l’importance du nombre de patients inclus avec différents profils de risque, permettent une analyse stratifiée des résultats.

Méthodologie : source de confusion

L’étude HPS inclut 20 536 patients, ce qui représente 40 % de l’ensemble des patients inclus à ce jour dans une étude sur les statines. Des 32 145 personnes initialement sélectionnées, 36 % n’ont pas été randomisées, dont 10 % pour des motifs explicites (nécessité d’un traitement par statines, troubles fonctionnels hépatiques, élévation des CPK ou de la créatinine, apparition d’un problème vasculaire pendant la période de pré-inclusion), et 26 % ne pouvant pas être inclus pour motif de refus de leur part de participer à l’étude ou bien parce que les chercheurs estimaient qu’ils ne suivraient pas fidèlement le traitement. Ceci représente un groupe important. En tout cas, ceci souligne la possibilité pour les chercheurs d’influencer, par la sélection de leurs patients pour des raisons parfaitement acceptables, les résultats de leur étude. L’étude, tout à fait considérable, est difficile à résumer dans un article même si celui-ci a été autorisé par la rédaction à occuper un espace plus important que ne le veut la coutume. Mais il manque un tableau comparatif entre le groupe placebo et le groupe intervention pour les caractéristiques initiales des sujets inclus. La présentation des résultats se limite à un forestplot du risque relatif avec la valeur de p et de l’intervalle de confiance pour les critères de jugement les plus importants. Aucun NST n’est donné. Ceci rend plus difficile l’évaluation de la pertinence clinique de l’étude. Pour l’interprétation des résultats, il faut tenir compte d’une différence moyenne de 67 % d’utilisation de statines entre le groupe intervention et le groupe placebo. En cours d’étude, des patients de plus en plus nombreux ont reçu, dans les deux groupes, une autre statine parce que le médecin traitant le jugeait nécessaire. Cette manière de contourner le protocole d’étude ne s’était pas produite dans les études précédentes sur les statines.

L’étude HPS permet-elle de répondre à des questions non élucidées par les études précédentes concernant les statines ?

Efficacité en terme de mortalité totale et d’infarctus du myocarde

La population étudiée est celle qui présente le risque de décès le plus élevé parmi toutes les études avec les statines (voir tableau 3). Ce risque peut être déduit des chiffres de mortalité dans le groupe placebo. La moyenne d’âge élevée des sujets inclus dans l’étude HPS est peut-être l’élément le plus important à ce propos. Si nous considérons le critère de jugement infarctus du myocarde fatal et non fatal, nous constatons que ce risque est plus élevé dans les études en prévention secondaire (voir tableau 4). Ceci nous permet de situer les résultats de l’étude HPS par rapport aux études précédentes. Les deux études en prévention primaire utilisent des critères de jugement combinés qui ne nous permettent pas de comparaison. Pour ce qui est de l’infarctus du myocarde fatal ou non fatal, le risque absolu est de 11,8 %. En plaçant ce risque sur la table de  risque du « National Heart Foundation of New Zealand » 6 , ce risque est équivalent à celui de l’étude CARE, dans une fourchette de risque modéré (10 à 15% de risque de pathologie coronarienne dans une période de 5 ans). Ceci nous aide à interpréter les résultats. Probablement 40% des patients de l’étude HPS pourraient être inclus dans une étude sur les statines évaluant l’efficacité post infarctus. La réduction du nombre de nouveaux infarctus fatals ou non fatals est bien sûr statistiquement significative, mais avec un NST à 33, ce qui donne une signification clinique du même ordre que les résultats de l’étude CARE. Vu le risque initial de la population de l’étude, ces résultats correspondent aux attentes. Nos observations sont identiques quand nous étudions la mortalité totale. La RRR de 13 % est statistiquement significative mais le NST de 56 est plus élevé que dans les études précédentes. Cette constatation appuie certainement l’idée que les statines sont les plus efficaces en cas de risque cardiovasculaire absolu élevé.

Tableau 3 : Risque absolu des critères de jugement primaires dans les études avec les statines

Tableau 4 : Comparaison des résultats des différentes études sur les statines

P: Placebo – I : Intervention – NS : non significatif

Procédures de revascularisation

L’étude HPS conforte la RRR statistiquement significative de revascularisations coronariennes déjà démontrée dans l’étude CARE 4 (RAR: 4,7 % – RRR: 27% – NST: 23) et dans l’étude LIPID 5 (RAR: 2,7 – RRR: 20% – NST: 38). La RRR, élevée, de 30%, contraste avec une RAR peu élevée, de 2,1 %, et un NST de 48. Ce qui représente une facture de 204 256 € par revascularisation évitée. Il faut cependant tenir compte du fait que les procédures de revascularisation sont fort influencées par la culture médicale et les possibilités locales.

Analyse stratifiée : prévention primaire versus secondaire

Pour une analyse plus poussée des résultats, on emploie encore un autre critère de jugement : les événements vasculaires significatifs qui sont constitués de la globalisation des cas d’infarctus fatals et non fatals, des cas d’AVC et des cas de revascularisation. Dans ce domaine, des comparaisons avec les études précédentes sont très difficiles. Nous avons réalisé, pour ce critère de jugement, différentes études stratifiées soit suivant une combinaison des risques, soit en fonction des caractéristiques des patients. Le tableau 5 montre l’analyse stratifiée sur base de l’existence d’une pathologie cardiovasculaire à l’inclusion (prévention primaire versus secondaire). Cette table est plutôt perturbante puisque, contre toute attente, l’effet de l’intervention n’est pas différent en prévention primaire et en prévention secondaire.

Une atteinte artérielle périphérique comme facteur de risque

La présence de lésions vasculaires artérielles périphériques occlusives est un risque additionnel important en fonction duquel un traitement par statine montre une efficacité. En analysant différentes caractéristiques des patients, la RRR oscille entre 13 et 18 % avec un NST compris entre 10 et 31. La difficulté d’interprétation de ces chiffres réside d’une part dans notre méconnaissance de la répartition des risques entre les groupes, et, d’autre part, dans l’utilisation de chiffres cumulés, donc plus flatteurs.

Tableau 5 : Analyse stratifiée de la prévention primaire ou secondaire en fonction du critère de jugement « Tout événement vasculaire significatif » dans l’étude HPS

P: Placebo – I : Intervention – IM : infarctus du myocarde

* AVC: accident vasculaire cérébral – ** APO : artérite périphérique occlusive – *** DS : diabète sucré

Les valeurs de p et d’IC ne sont pas reprises, dans l’article, pour chaque sous-groupe, mais les forestplots montrent que chaque résultat est statistiquement significatif.

Plus de seuil de cholestérolémie LDL ou totale

Il est certainement important de s’attarder sur l’efficacité du traitement en cas de cholestérolémie basse. On observe une RRR de premier incident cardiovasculaire de 21 % (p < 0,0001 – RAR: 4,6 % – NST: 22) en cas de LDLcholestérol < 3,0 mmole/L (116 mg/100 ml). Pour un LDL < 2,6 mmole/L (100 mg/100 ml), une RRR de 22 % (p = 0,0006 – RAR: 4,6 – NST : 22) est encore notée. Cette constatation remet en question le seuil de LDL-cholestérolémie nécessitant ou non l’initiation d’un traitement par statines tel qu’il est fixé dans de récentes recommandations (7,9). Le seuil de 5 mmole/L ou 193 mg/100 ml de cholestérolémie totale est également à revoir, une RRR de 22 % (p < 0,001 – RAR: 5,4 – NST : 19) étant encore réalisée sous ce seuil. On a également constaté que la diminution initiale du LDL-cholestérol pendant la phase de pré-inclusion permet de répartir les patients entre répondeurs importants, modérés ou mauvais, mais ceci n’a pas d’influence sur les résultats obtenus.

Le HDL-cholestérol : un facteur de risque indépendant important ?

L’effet sur les taux de HDL-cholestérol n’est pas commenté par les auteurs, mais est bien linéaire par rapport au risque initial. Pour une HDL-cholestérolémie < 0,9 mmole/L, le risque absolu dans le groupe placebo est de 29,9 % (beaucoup plus élevé que pour le tabagisme), la RRR de 24 %, la RAR de 7,3 % et le NST de 14. Si le HDLcholestérol est > 1,1 mmole/L, le risque absolu dans le groupe pla  cebo est de 20,9 %, la RRR de 19 %, la RAR de 3,9 % et le NST de 26. Cette constatation pourrait confirmer le rapport cholestérol total/HDL-cholestérol comme mesure du risque.

Femmes et personnes fort âgées

Un regard encore sur les résultats de deux groupes : les femmes et les personnes fort âgées. Comme prévu, le risque pour un critère de jugement combiné est faible chez les femmes (17,7 %). La RRR est de 19 %, la RAR de 3,3 % et le NST de 31, le plus élevé de la série. Le groupe d’âge le plus élevé, de 75 à 80 ans à l’inclusion (1 263 patients) montre, pour le critère de jugement combiné, une RRR de 38% (p = 0,0002 – RAR: 9,2 – NST: 11). Ce résultat ne permet certes pas de fixer encore un âge limite pour un traitement par statines.

Recommandations pour la pratique

La « Heart Protection Study » HPS confirme les résultats de précédentes études de l’efficacité des statines sur le risque cardiovasculaire. L’importance de ce bénéfice clinique est d’autant plus grande que le risque cardiovasculaire est élevé. Cette efficacité persiste avec l’avancée en âge et est cliniquement pertinente pour des personnes de plus de 75 ans. La plupart des recommandations utilisent un niveau de seuil de cholestérolémie totale ou LDL au-delà duquel une initiation d’un traitement par statine est utile. L’étude HPS apporte des arguments remettant en question cette valeur seuil chez des patients à profil de risque élevé. Cette valeurseuil d’indication d’un traitement par statine reste le sujet d’un débat de société, dans lequel le bénéfice clinique et le coût financier doivent être confrontés aux autres priorités dans les soins de santé. Un deuxième volet de l’étude HPS confirme les résultats de précédentes recherches : les antioxydants (Vitamine E, C, et bêtacarotène) n’apportent aucune réduction de la mortalité ou de la morbidité chez des patients à haut risque cardiovasculaire 10, 11.

La rédaction

Références

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