Résumé

Contexte

Durant les 50 précédentes années, la pénicilline V a été le premier choix dans la prise en charge d'un mal de gorge dû à un streptocoque. Deux méta-analyses indiquent que les céphalosporines seraient plus efficaces quant à l'éradication du groupe des streptocoques ß-hémolytiques A (GAHBS). Depuis leur publication, 22 autres études sont parues.

Méthode

Méta-analyse

Sources consultées

Medline (1966-2000) et Embase (1974-2000)

Etudes sélectionnées

Toutes les RCTs comparant céphalosporines et pénicilline pour le traitement d'un mal de gorge avec streptocoque sont prises en considération. Aucune restriction de langue n'a été faite. Les critères de sélection étaient: âge inférieur à 18 ans, diagnostic bactériologique par test rapide ou culture, randomisation entre pénicilline et céphalosporine, durée de traitement de 10 jours, frottis-culture de contrôle. La qualité des études est évaluée au moyen du aveugle et la mention des drop-outs (sorties d’études) et des withdrawals (arrêts de traitements). Un point est attribué pour la présence de chacun des critères. Un point supplémentaire est ajouté ou retranché selon que, séparément, la randomisation et l’insu sont corrects ou non corrects. Sur 5 points possibles, un score inférieur à 3 indique une qualité insuffisante. Le score de Jadad est modifié en ajoutant d'autres critères: mention des effets indisérables, description des analyses statistiques, mention des critères d'éligibilité.">score de JADAD.

Population étudiée

Au total, 35 études représentant un total de 7 125 patients sont incluses dans cette méta-analyse.

Mesure des résultats

Les critères de jugement primaires étaient: guérison bactériologique (frottis négatif ) et guérison clinique (disparition ou amélioration des plaintes). Des sensibilité permet de situer dans quelle mesure le résultat d'une recherche est influencé par un changement de méthode, de valeurs, de variables ou de critères de jugement. Plusieurs scénarii sont ainsi juxtaposés, ce qui permet d'identifier les variables qui influencent le plus les résultats.">analyses de sensibilité ont été réalisées pour explorer la description clinique précise, la compliance, les sérotypes GAHBS, l'exclusion des porteurs sains de GAHBS et l'utilisation du frottis de gorge. Toutes les données ont été sommées, et analysées par décade de publication. L'hétérogénéité a été explorée par test Chi² , les odds ratio avec IC à 95% calculés. Un OR >1 représente une "guérison" bactériologique plus rapide à l'avantage des céphalosporines.

Résultats

Critères de recherche et d'inclusion Les auteurs ont trouvé 140 études, dont 59 RCTs. Deux autres proviennent d'autres sources que de Medline et Embase, et cinq abstracts sont joints, pour un total de 66 RCTs. Parmi celles-ci, 26 ont été exclues en respect des critères de sélection. Ont donc été inclus, 35 études et cinq abstracts non publiés.

Qualité méthodologique

Le score de qualité moyen est de 2,3 sur 5 (ET 1,3-3,3). Le score moyen s'améliore par décade: 1,8 (1970-79), 2,2 (1980-89), 2,6 (1998-99). Parmi les 35 études, seules 6 sont en double aveugle. Vingt-six études se sont déroulées aux E.U., 24 en pratique privée, sept dans des services d'urgence. Seules neuf donnent des détails sur les symptômes cliniques, trois ne livrent aucun détail et 23 mentionnent simplement que les patients présentent une maladie aiguë. Aucune hétérogénéité n'est trouvée pour les résultats bactériologiques (p=0,086), mais bien pour la guérison clinique (p=0,004). Le funnelplot n'illustre pas de biais de publication.

Mesure de l'efficacité

L'OR de la sommation pour la guérison bactériologique est de 3,02 (IC à 95% de 2,49 à 3,67) à l'avantage des céphalosporines, avec une tendance à l'accroissement de la décade 1970 (2,06) à 1990 (3,25), mais sans différence significative. L'OR pour la guérison clinique (30 études) est de 2,34 (IC à 95% de 1,84 à 2,97) à l'avantage des céphalosporines, mais avec peu de variation suivant les décades.

Analyse de sensibilité

Pour l'analyse des données bactériologiques, tous les groupes ont un meilleur score pour les céphalosporines. Pour l'analyse des données cliniques, le groupe des études avec données cliniques précises montre un score légèrement mais significativement supérieur pour les céphalosporines (p<0,03). En ne reprenant que les études de score de Jadad élevé (10 essais, 2 301 patients) la valeur p est <0,04. En n'envisageant que les études en double aveugle (1 432 patients), aucune différence statistique n'est observée entre les groupes céphalosporines et pénicilline (p=0,5).

Analyse stratifiée des céphalosporines

Le premier groupe de céphalosporines obtient un score supérieur à celui de la pénicilline pour le critère bactériologique (OR 2,41; IC à 95% de 1,40 à 3,06; p<0,00001), et pour le critère clinique (OR 2.36; IC de 1,76 à 3,11; p<0,00001). Le deuxième groupe de céphalosporines atteint un score semblable et le troisième groupe un OR supérieur à 3. D'autres analyses secondaires ont également été effectuées, entre autres en excluant les supposés porteurs sains de streptocoques, sans différence notable dans les résultats.

Conclusion des auteurs

Les auteurs de cette méta-analyse concluent que les céphalosporines, tout en ayant un spectre plus large et un prix plus élevé, sont plus efficaces au point de vue bactériologique et clinique que la pénicilline chez des enfants présentant une angine à streptocoque. Elles devraient donc devenir un premier choix en cas d'angine à streptocoque.

Financement

Non mentionné.

Conflits d'intérêt

Non mentionné.

Discussion

Sources de biais

Depuis son apparition dans les années cinquante, la pénicilline est l’antibiotique de premier choix recommandé dans tous les guidelines, y compris aux E.U., en cas de prescription d'un antibiotique pour une angine à streptocoque 1,2. Si les conclusions de cette étude-ci sont appliquées, cela représenterait une révolution silencieuse pour tous les guidelines; en réalité, les céphalosporines sont déjà massivement prescrites 3. L'aspect positif de cette méta-analyse est sa réalisation suivant les règles de la Cochrane Collaboration. Une analyse de sensibilité, une évaluation de l'hétérogénéité, une recherche des biais de publication ainsi que des analyses secondaires ont également été réalisées. Deux remarques importantes sont cependant à faire au point de vue méthodologique. Les conflits d'intérêt ne sont pas mentionnés. En analysant les références reprises, il apparaît clairement que le deuxième auteur certainement publie depuis quelques décennies des recherches laissant supposer un choix préférentiel à encourager les céphalosporines plutôt que la pénicilline en cas d'angine à streptocoque. D'autre part, la littérature incluse dans cette méta-analyse est, pour plus de 90%, d'origine américaine. Les auteurs réussissent même à ne pas citer dans leurs 95 références, dont 14 du deuxième auteur, la Synthèse Cochrane sur ce sujet 4. La qualité des guidelines s'évalue à la rigueur de leur élaboration (ce qui est réalisé ici) mais probablement encore plus à l'exhaustivité de leurs sources 5-7.

Efficacité bactériologique

Les céphalosporines semblent, dans ces études majoritairement américaines, plus efficaces au point de vue bactériologique que la pénicilline, mais ce fait n'a pas de pertinence clinique. Dans la discussion, les auteurs prétendent que "la pénicilline a une efficacité dans l'éradication de porteurs de GABHS". Cette assertion s'appuie sur quatre références américaines dont trois datent des années 80 8-11. Suivent immédiatement ces mots: “l'importance clinique de ce fait n'est cependant pas si grande, étant donné que les porteurs sont moins contagieux pour les autres et ne subissent pas de dommage de ces GAHBS". Dans les années 80 déjà, les "échecs bactériologiques" étaient jugés ne pas avoir de signification clinique. C'était le motif pour ne pas pratiquer de frottis de contrôle après un traitement par pénicilline. La non-contagiosité des porteurs de GAHBS était également supposée. Cette discussion s'est déroulée et clôturée dans ces années 80 12,13. Cette directive a été reprise par les trois organisations faisant autorité aux E.U. et ailleurs, l'American Heart Association, l'American Academy of Pediatrics et l'OMS 14-16. A cela s'ajoute le fait que 26 des 35 études se sont déroulées aux E.U. Aucune en Belgique ni dans les pays voisins. Dans la seule RCT effectuée en Belgique 17, après une cure de pénicilline, au jour 20, 17,9% des sujets présentaient encore un GABHS, pour 63,3% dans le groupe placebo. Dans la plupart des RCTs récentes aux Pays-Bas 18, un "échec bactériologique" est observé, de 32% après une cure de sept jours et de 65% après une cure de trois jours. Une autre étude néerlandaise donne un chiffre de 4% 19. A notre connaissance, aucune étude comparative pénicilline- céphalosporines ne s'est déroulée en Belgique ou aux Pays-Bas. Dans la méta-analyse, les six études en double aveugle donnent des résultats d'échec bactériologique de 7, 13, 14, 15, 19 et 33% respectivement, ce qui est comparable à la situation observée en Belgique. Les étu des incluses devaient comporter une cure de 10 jours (troisième critère d'inclusion). Les recommandations actuelles mentionnent un traitement de sept jours 1,2.

Guérison clinique: différence significative?

Pour les 35 études, l'OR de leur sommation se situe à 2,33 (IC à 95% de 1,84 à 2,97) pour la guérison clinique en faveur des céphalosporines. Si les 10 études de qualité suffisante (score de JADAD) sont seules reprises, ce chiffre dégringole de manière spectaculaire (p<0,09). Si les seuls 6 essais en double aveugle sont pris en compte (1 432 patients), aucune différence n'est plus observée entre céphalosporines et pénicilline (p=0,5).

Un phénomène particulier est à souligner ici. Pour l'efficacité bactériologique, la différence est faible si seules les études de score de JADAD élevé ou seules les RCTs en double aveugle sont prises en compte: la signification reste supérieure à p<0,001. Pour l'efficacité clinique, c'est l'inverse: la plus grande efficacité fond comme neige au soleil en prenant uniquement en compte les études de score de JADAD élevé et/ou les RCTs en double aveugle. Cela s'explique: la fiabilité d'une étude non en double aveugle est moindre, la subjectivité des chercheurs pouvant interférer grandement.

Quelques études sont publiées sous la forme de suppléments. Cette méta-analyse ne mentionne aucun des éventuels conflits d'intérêt dans les différentes études. Parmi les 35 études incluses, les auteurs de cette méta-analyse disent n'avoir trouvé de données cliniques que pour 8 d'entre elles; "no details" pour les 25 autres. Enfin, pour les 6 études en double aveugle, seules 2 sont citées comme donnant des renseignements cliniques (525 et 192 patients). Certaines études se voient attribuer un score de qualité élevé (4 ou 5) sans mentionner de résultats cliniques; l'échelle de JADAD ne tient pas compte de cet élément. C'était pourtant un des deux critères de jugement de cette méta-analyse.

Dans leur discussion finale, les auteurs abordent le coeur du débat. «Une utilisation sans discernement des antibiotiques est un problème croissant». Ils mentionnent que la pénicilline est nettement moins onéreuse, possède un spectre étroit et représente le premier choix dans tous les guidelines. Les céphalosporines auraient une meilleure efficacité bactériologique et clinique (quod non) et représenteraient un intérêt en cas de premier choix antibiotique. Ils ajoutent ignorer les conséquences de ce choix sur la résistance des germes (par l'utilisation d'un large spectre) et ne mentionnent pas qu'elles sont plus chères. Cette discussion passe au second plan après la lecture critique de leur méta-analyse.

Recommandations pour la pratique

Cette méta-analyse conclut à une meilleure efficacité des céphalosporines par rapport à la pénicilline V chez des enfants présentant une angine à streptocoque. Après lecture critique, lors de laquelle les études en double aveugle inversent la vapeur, l'efficacité bactériologique supérieure est confirmée mais aucune supériorité clinique des céphalosporines n'est démontrée. Les conclusions de cette étude ne modifient donc en rien les conclusions de la RBP "Mal de gorge aigu". En cas de décision de prescrire un antibiotique, la pénicilline-V reste le premier choix 1.

La rédaction

Références

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