L’intérêt du rivaroxaban, un des nouveaux anticoagulants oraux inhibiteurs directs du facteur Xa, dans la prévention des incidents thromboemboliques lors d’interventions orthopédiques lourdes (prothèse totale de genou (PTG), prothèse totale de hanche (PTH)) a déjà été abordé dans Minerva.

Pour la PTG, l’analyse d’une importante étude (RECORD 3) incluant 2 531 patients (1), montrait la non infériorité du rivaroxaban versus énoxaparine en prévention des thromboembolies dans une analyse en intention de traiter fort particulière, sans bénéfice significatif pour la prévention des TVP symptomatiques durant la période de suivi de 30-35 jours (2). Nous mentionnions également que dans une deuxième étude (RECORD 1), post PTH (3), aucune différence statistiquement significative n’était observée pour les TVP symptomatiques (2) et que dans une troisième étude (RECORD 2) post PTH également (4), comparant un traitement long (31 à 39 jours) avec du rivaroxaban à un traitement court (10 à 14 jours) avec de l’énoxaparine, la plus-value d’un traitement long était montrée. Ces trois études comparaient le rivaroxaban 10 mg par jour à une dose quotidienne de 40 mg d’énoxaparine, dose recommandée en Europe. Une quatrième grosse étude (RECORD 4 (5)) compare le rivaroxaban 10 mg versus énoxaparine 2 x 30 mg / jour, dose recommandée aux E.-U. post PTG.

Cao et coll. (6) publient en 2010 une méta-analyse des résultats de ces 4 études (en double aveugle) associés à ceux de 4 autres RCTs (dont une en protocole ouvert) comparant rivaroxaban et énoxaparine, études sur des populations plus petites, post PTG ou PTH. Pour le total des 15 586 patients inclus dans ces 8 RCTs, les auteurs livrent les résultats suivants : significativement moins de cas pour le critère composite reprenant toute thrombose veineuse, même non symptomatique, embolie pulmonaire non fatale et décès de toute cause pour le rivaroxaban versus énoxaprine : RR 0,56 (IC à 95% de 0,39 à 0,80), sans différence significative au point de vue mortalité seule. Une analyse selon le type d’intervention (PTG ou PTH) montre des résultats favorables post PTG pour les événements thromboemboliques majeurs (TVP proximale, embolie pulmonaire fatale ou non) et pour les thromboembolies symptomatiques. Post PTH un bénéfice statistiquement significatif est observé pour les thromboembolies symptomatiques mais non pour les événements thromboemboliques majeurs. Pour les effets indésirables, les auteurs analysent les saignements, sans différence significative observée. Ils notent cependant un nombre (non significatif) plus élevé d’hémorragies sous rivaroxaban et insistent sur la nécessité de RCTs comparatives pour ce critère et sur l’importance de ne pas administrer le rivaroxaban en cas de risque de saignement. Rappelons, en plus, l’absence d’antidote au rivaroxaban…

Cette méta-analyse présente des limites méthodologiques qui rendent ces conclusions non fiables. Elle évalue la qualité méthodologique des études sur des critères de Jadad uniquement, sans exiger d’analyse en ITT ni les autres critères actuellement exigés par les experts (voir la méthodologie Cochrane Collaboration). Elle inclut, pour juger de l’efficacité relative du rivaroxaban versus énoxaparine post PTH, l’étude RECORD 2 avec des traitements fondamentalement différents : 31 à 39 jours de rivaroxaban versus 10 à 14 jours d’énoxaparine. Elle ne prend pas en compte les effets par rapport à la durée de traitement, de suivi.

Conclusion

Cette méta-analyse, au vu de ses lacunes méthodologiques inacceptables, n’apporte pas de preuves complémentaires de l’intérêt du rivaroxaban. Les risques hémorragiques avec le rivaroxaban restent à mieux évaluer, en tenant également compte de l’absence d’antidote connu.

Références

1. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al; RECORD3 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008;26;358:2776-86.
2. Chevalier P. Rivaroxaban plutôt qu’une HBPM après chirurgie orthopédique élective majeure ? MinervaF 2009;8(1):4-5.
3. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al; RECORD1 Study Group. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2765-75.
4. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al; RECORD2 Investigators. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008;372:31-9.
5. Turpie AG, Lassen MR, Davidson BL, et al; RECORD4 Investigators. Rivaroxaban v ersus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomized trial. Lancet 2009;373:1673-80.
6. Cao YB, Zhang JD, Shen H, Jiang YY. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total hip or knee arthroplasty: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Clin Pharmacol 2010;66:1099-108.