De meeste klinische studies (RCT’s) die het effect van een nieuw geneesmiddel onderzoeken zijn zogenaamde ‘superiority’ trials; men wil immers de meerwaarde aantonen van het nieuwe geneesmiddel vergeleken met een controlebehandeling. Hiervoor gebruikt men statistische tests die draaien rond een ‘nulhypothese’. De nulhypothese stelt dat er geen verschil in effect bestaat tussen de onderzochte behandelingen. Wanneer we een nieuw medicament testen zouden we dus graag de nulhypothese verwerpen en aantonen dat er wel degelijk een verschil bestaat en liefst in het voordeel van het nieuwe product. Als de kans dat we ons vergissen kleiner is dan 5% (overeenkomend met een p-waarde van 0,05) spreken we af om de nulhypothese te verwerpen en noemen we de studieresultaten ‘positief’; er is dan een ‘statistisch significant’ verschil tussen beide behandelingen.

Maar stel nu dat we geen statistisch significant verschil vinden (met een p-waarde >0,05)? Afwezigheid van een statistisch significant verschil betekent niet dat de vergeleken behandelingen evenwaardig zijn (1). We kunnen hooguit zeggen dat het resultaat ‘onzeker’ is. Maar met onzekerheid zijn noch artsen, noch patiënten gebaat. Het nieuwe medicament kan beter zijn dan het bestaande, maar evengoed ook slechter! Of misschien heeft de studie wel onvoldoende power om een verschil aan te tonen. Dergelijke conclusies helpen ons niet in de dagelijkse praktijk. Om ons te overtuigen dat een nieuw product waardevol is voor de praktijk willen we een antwoord op twee vragen. Ten eerste, is het nieuwe werkzamer dan wat we al hebben, en ten tweede, als het niet werkzamer is, is het dan even werkzaam als het oude (1,2)?

Twee soorten trials kunnen beter aan deze vragen tegemoet komen. Een ‘equivalence’ trial is opgezet om aan te tonen dat er tussen twee behandelingen geen klinisch relevant verschil in effectiviteit bestaat: met andere woorden, of deze behandelingen in de praktijk even goed presteren (3).

Studies die voorafgaan aan het op de markt brengen van nieuwe geneesmiddelen maken echter vaker gebruik van het ‘non-inferiority’ design 2. In een ‘non-inferiority trial’ wil men niet aantonen dat het nieuwe medicament ‘even werkzaam’ is als de controlebehandeling, maar dat het ‘niet minder werkzaam’ is. Ook in een ‘non-inferiority trial’ wordt een nulhypothese geformuleerd, maar deze is tegengesteld aan die van een ‘superiority trial’ en stelt dat de behandeling, waarmee wordt vergeleken, duidelijk werkzamer is dan het nieuwe medicament (2,4). Hoeveel werkzamer in de praktijk relevant is, wordt vooraf gedefinieerd: indien het verschil tussen de behandelingen voor de te meten uitkomst gelijk is aan of groter is dan een afgesproken waarde, spreken we af dat het nieuwe medicament ‘inferieur’ is aan de bestaande therapie. Statistische tests berekenen of we de nulhypothese moeten verwerpen. Verwerpen betekent hier dat het vastgestelde verschil kleiner is dan wat we belangrijk vinden. Het nieuwe medicament is dus niet ‘veel’ minder werkzaam dan de controlebehandeling. We kunnen dan aannemen dat de nieuwe behandeling ‘niet inferieur’ is.

Er zijn wel enkele voorwaarden verbonden aan dergelijke trials (2,5). Er moet aangetoond zijn dat beide medicamenten effectief zijn. Het spreekt voor zich dat de grootte van het ‘betekenisvolle verschil’ in het protocol moeten worden vastgelegd, zodat de onderzoekers niet in de verleiding komen om het aan te passen aan de gewenste uitkomst. Terwijl we in de klassieke ‘superiority’ trials vooral afgaan op de resultaten van een intention-to-treat analyse, is bij ‘non-inferiority trials’ ook de per protocol analyse (waarbij alleen patiënten die de medicatie innemen in de analyse worden opgenomen) van belang.

Een voorbeeld van een ‘non-inferiority trial’ is eerder in Minerva besproken (6) en er volgen er meer. Het is toe te juichen dat onderzoeksdesigns en statistiek tegemoet komen aan de vragen van clinici in het veld. Dat is een onmisbare stap op de weg van evidence naar praktijk. Maar beoordeling en interpretatie van dergelijke studies vraagt enige kennis van de achtergronden. Langs deze weg houden we u als ‘gebruikers’ van wetenschappelijke evidentie op de hoogte. Onthoud dat ‘superieur’ niet hetzelfde is als ‘niet inferieur’. Wordt vervolgd.

M. van Driel en P. Chevalier

1. Sackett DL. Superiority trials, non-inferiority trials, and prisoners of the 2-sided null hypothesis. Evid Based Med 2004;9:38-9.
2. Committee for proprietary medicinal products (CPMP). Points to consider on switching between superiority and non-inferiority. EMEA CPMP/EWP/482/99.
3. Djulbegovic B, Clarke M. Scientific and ethical issues in equivalence trials. JAMA 2001;285:1206-8.
4. D’Agostino Sr RB, Massaro JM, Sullivan LM. Non-inferiority trials: design concepts and issues – the encounters of academic consultants in statistics. Statist Med 2003;22:169-86.
5. McAlister FA, Sackett DL. Active-control equivalence trials and antihypertensive agents. Am J Med 2001;111:553-8.
6. Vanwelde A. Korte of klassieke fysiotherapie bij niet-acute nekpijn? Minerva 2005;4(8):129-31.