Samenvatting

Methode

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

Medline (tot 2003), Cochrane Collaboration Register of Controlled Trials (tot 2004) en referentielijsten van drie systematische reviews

Geselecteerde studies

Alle gerandomiseerde klinische studies die een SSRI vergeleken met placebo of een actief controleproduct (niet-SSRI) voor om het even welke aandoening, werden geselecteerd. Abstracts, crossover studies en studies met een follow-up van minder dan een week werden uitgesloten. In totaal werden 702 studies geïncludeerd, waarvan 411 SSRI’s vergeleken met placebo, 220 met TCA’s en 159 met andere behandelingen. Van de studies includeerde 62,3% minder dan honderd patiënten, slechts 7% had een follow-up langer dan zes maanden en van de 493 studies die studie-uitval rapporteren, had 46% een uitval van 25%.

Bestudeerde populatie

In 59% van de studies bestudeerde men patiënten met een andere diagnose dan majeure depressie, in 68% van de studies was meer dan de helft vrouw en in 91% was de gemiddelde leeftijd van de deelnemers jonger dan 60 jaar.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was het optreden van fatale en niet-fatale suïcidepogingen. Voor deze uitkomst vergeleek men SSRI’s versus placebo, versus TCA’s en versus andere actieve farmaca in drie afzonderlijke meta-analyses. Men berekende odds ratio’s (OR) met het fixed-effectsmodel.

Resultaten

Van 36 445 patiënten had men uit 345 studies gegevens over het aantal zelfmoordpogingen. In totaal waren er 143 pogingen. Patiënten behandeld met SSRI’s hadden een significant verhoogde kans op suïcidepogingen vergeleken met patiënten die placebo namen: OR 2,28 (95% BI 1,14 tot 4,55) met een NNH van 648. Tussen beide groepen was er geen verschil in het aantal fatale suïcidepogingen (OR 0,95; 95% BI 0,24 tot 3,78). In vergelijking met andere behandelingen (niet-TCA’s) was er met SSRI’s een verhoogd risico van zelfmoordpogingen (OR 1,94; 95% BI 1,06 tot 3,57; NNH 239). Voor fatale suïcidepogingen was er geen verschil tussen beide groepen (OR 0,59; 95% BI 0,16 tot 2,24). Wanneer SSRI’s werden vergeleken met TCA’s werd geen verschil in aantal suïcidepogingen vastgesteld (OR 0,88; 95% BI 0,54 tot 1,42). Er was wel een verschil voor het aantal fatale suïcidepogingen (OR 7,27; 95% BI 1,26 tot 42,03) [In BMJ van 19 maart 2005 verscheen een correctie van deze cijfers (verschil tussen SSRI en TCA voor suïcide): OR 1,08; BI 95% 0,28 tot 4,09].

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat deze systematische review een verband toont tussen het gebruik van SSRI’s en zelfmoordpogingen. De gepubliceerde studies hebben echter belangrijke methodologische tekortkomingen. Een betere registratie van álle uitkomsten zou een correctere schatting van het zelfmoordrisico mogelijk maken.

Financiering

Canadian Institutes of Health Research

Belangenvermenging

Eén auteur (D. Healy) vermeldt dat hij als consultant banden heeft met een groot aantal firma’s die SSRI’s produceren en dat hij fungeerde als expert voor de aanklager in acht rechtszaken rond SSRI’s.

Klinische vraag

Is er een verband tussen het gebruik van SSRI’s en een verhoogd risico op suïcide, suïcidale gedachten en zelfverwonding bij volwassenen?

Methode

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

Uitgangspunt was de review van de Britse farmaceutische inspectie (MHRA) over de veiligheid van SSRI’s bij volwassenen. Dit document brengt de studieresultaten van SSRI’s samen, die door de farmaceutische bedrijven werden vrijgegeven.

Geselecteerde studies

Alle gerandomiseerde klinische studies die een SSRI vergeleken met placebo voor om het even welke aandoening, werden geïncludeerd. In totaal waren er gegevens uit 477 RCT’s.

Bestudeerde populatie

Meer dan veertigduizend patiënten zijn geïncludeerd; individuele patiëntengegevens zijn niet gerapporteerd.

Uitkomstmeting

De uitkomstmaten waren: zelfmoord, zelfmoordgedachten en zelfverwonding. Voor de analyse gebruikte men het random-effectsmodel.

Resultaten

In totaal werden zestien zelfmoorden, 172 episodes van zelfverwonding en 177 episodes met suïcidale gedachten gerapporteerd. Met SSRI’s stelde men geen significant verhoogd risico vast van suïcide (OR 0,85; 95% BI 0,20 tot 3,40), zelfverwonding (OR 1,57; 95% BI 0,99 tot 2,55) en suïcidale gedachten (OR 0,77; 95% BI 0,37 tot 1,55). In verhouding tot het aantal fatale suïcides werden er weinig episodes van zelfverwonding en zelfmoordgedachten gerapporteerd.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat een verhoogd risico van suïcide en zelfverwonding met SSRI’s versus placebo niet kan worden uitgesloten. Om de balans tussen risico en baten van SSRI’s in de behandeling van depressie volledig te kunnen opmaken, zijn grotere trials met langere follow-up nodig. Voorschrijvers dienen hun patiënten op het risico van suïcidaal gedrag bij SSRI’s te wijzen en ze nauwgezet op te volgen in de eerste fasen van de behandeling.

Financiering

Geen

Belangenvermenging

Twee auteurs maakten deel uit van de werkgroep van onafhankelijke experts van het MHRA over de veiligheid van SSRI’s en ontvingen daarvoor onkostenvergoedingen en een ereloon. Eén auteur ontving een honorarium voor een lezing over ongewenste medicamenteuze reacties bij hiv op een gesponsorde wetenschappelijke vergadering. De derde auteur vermeldt geen belangenconflict.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Vertrekkende vanuit verschillende bronnen (alleen gepubliceerde RCT’s of gepubliceerde en ongepubliceerde RCT’s aangeboden door farmaceutische firma’s) komen deze twee studies eigenlijk tot gelijklopende conclusies. Daarbij dienen de beperkingen van beide studies te worden onderstreept. Ze vertrekken van RCT’s die geselecteerde patiëntenpopulaties (soms met uitsluiting van acuut suïcidale patiënten) voor allerlei indicaties (niet enkel depressie) meestal voor een beperkte tijd opvolgen, en die niet werden opgezet om suïcidaliteit te onderzoeken. De rapportage van deze ‘negatieve uitkomst’ is vaak niet optimaal en door de zeldzaamheid ervan zouden één of enkele ongerapporteerde incidenten de resultaten van deze reviews ingrijpend veranderd kunnen hebben. De studies verschillen ook wat de invloed van de industrie betreft. Ongeveer 60% van de patiënten over wie Fergusson et al. rapporteren, komt uit studies die door de industrie zijn gesponsord. De data van Gunnell et al. zijn allemaal door de industrie aangebracht. In de studie van Fergusson was de rapportage van negatieve uitkomsten echter niet verschillend tussen gesponsorde en niet-gesponsorde studies. Er was ook geen verschil in gerapporteerde suïcidepogingen (fataal en niet-fataal) tussen de twee studies. Waar alle auteurs hun eventuele banden met de industrie bekendmaakten, wordt bij de eerste studie niet vermeld dat Healy in een geruchtmakend incident, omwille van kritische opmerkingen over de rol van de industrie bij het verzwijgen van een mogelijk effect van SSRI’s op suïcidaliteit, door druk van die industrie een academische benoeming miste. Er volgde een rechtszaak die uiteindelijk, in de beste Angelsaksische traditie, buiten de rechtbank financieel werd geregeld (2).

Ondanks antidepressiva niet minder suïcide(pogingen)

Depressie is één van de belangrijkste oorzaken van disfunctioneren/handicap in de wereld, met een grote impact op de levenskwaliteit van patiënten en hun omgeving, en hoge economische kosten van behandeling en verloren productiviteit. Vele depressieve patiënten hebben suïcidegedachten en doen al dan niet fatale suïcidepogingen. De meeste klinische richtlijnen voor de behandeling van matige tot ernstige depressie noemen antidepressiva als eerstekeuzebehandeling voor majeure depressieve stoornissen (3). Tussen de verschillende groepen van antidepressiva worden geen verschillen in werkzaamheid gevonden. Toch worden SSRI’s het meest voorgeschreven, mogelijk omdat ze wat beter worden verdragen en bij overdosering minder toxisch zijn. Tussen 1992 en 2002 is de verkoop van antidepressiva in België meer dan verdubbeld (factor 2,3). Het gebruik bij jongeren tussen twaalf en negentien jaar was in 2002 toegenomen tot 23 837 voorschriften. In Nederland steeg het gebruik van SSRI’s exponentieel na de introductie ervan in 1989: een gemiddelde groei van 50% tot 1994 en de volgende vijf jaar gemiddeld met nog eens 25%, zonder een daling van de voorschriften van klassieke antidepressiva. In de Verenigde Staten verdubbelde het aantal gebruikers van antidepressiva tussen 1987 en 1997, en had in 2002 één op acht Amerikanen ooit antidepressiva genomen (4). Ondanks dit grootschalige verbruik van antidepressiva is de globale suïcidefrequentie niet gedaald. Uit analyses van gerandomiseerd onderzoek uit de databank van de ‘USA Food and Drug Administration’ over bijna twintigduizend patiënten (5) en vanuit de Nederlandse Geneesmiddelen Registratie Commissie over meer dan twaalfduizend patiënten (6), bleek dat jaarcijfers van suïcides en suïcidepogingen niet lager waren in de groep die actieve medicatie kreeg dan in de groep die placebo kreeg (7).

Suïcidegevaar bij kinderen en adolescenten

In 2003 waarschuwde de Britse farmaceutische inspectie tegen het voorschrijven van paroxetine bij kinderen en jongeren, omdat uit onderzoek bleek dat in deze populatie suïcidaal gedrag 1,5 tot 3,2 maal vaker voorkwam bij behandeling met paroxetine versus placebo (8). Deze waarschuwing werd later door verschillende landen overgenomen. Doch grotere beroering ontstond toen uit een uitgelekt intern document van de firma bleek dat de producent belangrijke informatie had achtergehouden bij de registratie van paroxetine. Zo werd aangemaand om informatie van twee onderzoeken uit 1998, die geen gunstig effect bij adolescenten hadden kunnen aantonen, voorzichtig te gebruiken omdat ze nadelig zou zijn voor het imago van het geneesmiddel. Het verhaal over het onderzoek naar SSRI’s voor depressie bij kinderen werd in een editoriaal er een van ‘verwarring, manipulatie en institutioneel falen’ genoemd (9). Het is tegen deze achtergrond dat beide reviews over SSRI’s bij volwassenen moeten worden gelezen: is het risico van (al dan niet fatale) suïcidepogingen bij gebruik van SSRI’s ook bij volwassenen verhoogd?

Bevestiging in observationeel onderzoek

Ook in een gelijktijdig gepubliceerde nested casecontrol studie trachtte men de vraag naar het risico van suïcidepogingen bij antidepressieve behandeling te beantwoorden (10). Hierin vergeleek men het risico van fatale en niet-fatale suïcidepogingen bij patiënten met een nieuwe diagnose van depressie die een SSRI of een TCA kregen. Bij volwassenen vond men geen verschil, maar bij patiënten jonger dan achttien jaar was er een zwakke indicatie voor een verhoogd risico van niet-fatale zelfverwonding bij gebruik van SSRI’s. Deze studie heeft andere beperkingen dan de twee voorgaande, hoofdzakelijk door de afwezigheid van randomisatie. Wellicht schreven artsen bijvoorbeeld op grond van een grotere veiligheid bij overdosering preferentieel SSRI’s voor bij patiënten met een hoog zelfmoordrisico. Hoewel daarvoor statistisch werd gecontroleerd, kan niet worden uitgesloten dat andere vertekenende factoren hier een rol speelden. Het samenbrengen van bevindingen uit experimenteel en observationeel onderzoek, gebruikmakend van verschillende methodologieën, maakt de wetenschappelijke onderbouwing bij het beantwoorden van de onderzoeksvraag naar deze ongewenste effecten wel sterker.

In de praktijk

Een verklaring voor een mogelijke relatie tussen SSRI’s en suïcidaliteit is misschien het (motorisch) activerende effect in een periode waarin nog geen duidelijke stemmingsverbetering is opgetreden, of de agitatie die vooral in het begin van de behandeling suïcidegedachten kan verergeren en suïcidepogingen kan uitlokken. Dit betekent dat zeker in de opbouwfase van een behandeling met SSRI’s voor om het even welke indicatie, een intensieve opvolging met frequente consultaties en inschakeling van omgeving of andere hulpverlening moet worden voorzien. Recente twijfels over de validiteit van studies die de werkzaamheid van antidepressiva (zowel SSRI’s als TCA’s) aantonen, onderschrijven tevens de nood aan zorgvuldige indicatiestelling (11,12). In eerste instantie dienen ook evidence-based psychosociale interventies, rekening houdende met de voorkeur van de patiënt, te worden overwogen.

Besluit

Deze twee systematische reviews wijzen op een mogelijk verhoogd risico van suïcidepogingen bij volwassenen die worden behandeld met een SSRI voor om het even welke indicatie. Daarom is het aan te bevelen om de indicatie voor het voorschrijven van SSRI’s zorgvuldig te overwegen en patiënten die hiermee worden behandeld nauwgezet op te volgen.

1. Whittington CJ, Kendall T, Fonagy P, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression: systematic review of published versus unpublished data. Lancet 2004;363:1341-5.
2. http://www.pharmapolitics.com/
3. Van Marwijk HWJ, Grundmeijer HGLM, Bijl D, et al. NHG-Standaard Depressieve stoornis. Huisarts Wet 2003; 46:614-23.
4. Vandereycken W. Over bittere en vergulde pillen: psychiatrie in het licht (of de schaduw) van de farmaceutische industrie. Tijdschrift voor Psychiatrie. In press.
5. Khan A, Warner HA, Brown WA. Symptom reduction and suicide risk in patients treated with placebo in antidepressant clinical trials: an analysis of the Food and Drug Administration database. Arch Gen Psychiatry 2000;57: 311-7.
6. Storosum JG, van Zwieten BJ, van den Brink W, et al. Suicide risk in placebo-controlled studies of major depression. Am J Psychiatry 2001;158:1271-5.
7. Gibbons RD, Hur K, Bhaumik DK, Mann JJ. The relationship between antidepressant medication use and rate of suicide. Arch Gen Psychiatry 2005;62:165-72.
8. http://www.mhra.gov.uk/home/
9. Depressing research. [Editorial] Lancet 2004;363:1335.
10. Martinez C, Rietbrock S, Wise L, et al. Antidepressant treatment and the risk of fatal and non-fatal self harm in first episode depression: nested case-control study. BMJ 2005;330:389-96.
11. Moncrieff J, Kirsch I. Efficacy of antidepressants in adults. BMJ 2005;331:155-7.
12. Moncrieff J. Selective serotonin reuptake inhibitors: evidence base for older antidepressants is shaky too. BMJ 2005;330:420.