Samenvatting

Achtergrond

Neuropsychiatrische symptomen zoals agitatie, agressie, wanen, hallucinaties, repetitief roepen en ronddolen komen frequent voor bij demente personen. Ze vormen een zware belasting voor de verzorgers en leiden dikwijls tot vroegtijdige institutionalisering van de patiënt. Hoewel niet-farmacologische interventies eerste keus zijn, wordt een waaier van geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van neuropsychiatrische symptomen bij dementie.

Methode

Synthese van de beschikbare literatuur

Geraadpleegde bronnen

Medline (1966 tot juli 2004), Cochrane Database of Systematic Reviews en referentielijsten van relevante publicaties

Geselecteerde studies

Men includeerde dubbelblinde placebogecontroleerde RCT’s of meta-analyses van RCT’s die het effect onderzochten van geneesmiddelen op neuropsychiatrische symptomen bij patiënten met dementie. Studies met geneesmiddelen die niet beschikbaar zijn in de Verenigde Staten, werden geëxcludeerd. In totaal werden 25 RCT’s en vier meta-analyses behouden (zie tabel).

Bestudeerde populatie

De patiënten hadden volgens de DSM-IV-criteria matige tot ernstige dementie. Het type dementie varieerde: alzheimer, vasculaire, gemengd type of ‘Lewy bodies’-dementie. In de meeste gevallen ging het om geïnstitutionaliseerde patiënten.

Uitkomstmeting

De studies gebruikten verschillende uitkomstmaten van het effect van geneesmiddelen op neuropsychiatrische symptomen.

Resultaten

Typische neuroleptica

Volgens de beschikbare studies bestaat er geen duidelijke evidentie dat typische neuroleptica nuttig zijn voor de behandeling van neuropsychiatrische symptomen bij dementie. Tussen de verschillende producten is er geen verschil in effectiviteit en optreden van ongewenste effecten (extrapyramidale symptomen, sedatie). De relevantie van het statistisch significante effect van haloperidol op agressie in een Cochrane review wordt door de auteurs in vraag gesteld.

Atypische neuroleptica

Olanzapine (5-10 mg/dag) en risperidon (1 mg/dag) zijn matig effectief in de behandeling van neuropsychiatrische symptomen bij patiënten met alzheimer- of vasculaire dementie. De incidentie van extrapyramidale symptomen is laag, maar sedatie blijft een probleem. Een verhoogd risico op ischemisch CVA wordt in een studie aangetoond.

Antidepressiva

Met uitzondering van een studie met citalopram wordt er geen gunstig effect op neuropsychiatrische symptomen bij dementie waargenomen.

Anti-epileptica

Valproaat is niet effectief in de behandeling van neuropsychiatrische symptomen bij dementie, en voor carbamazepine is de werkzaamheid onvoldoende aangetoond.

Cholinesterase-inhibitoren

Enkele studies tonen een statistisch significante verbetering van neuropsychiatrische symptomen, maar de klinische relevantie van de resultaten is gering.

Andere middelen

Twee studies geven tegenstrijdige resultaten voor de effectiviteit van memantine op neuropsychiatrische symptomen. In een RCT vindt men 24 uur na een intramusculaire injectie met lorazepam geen gunstig effect op neuropsychiatrische symptomen.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat het behandelen van neuropsychiatrische symptomen bij dementie met medicatie weinig effectief is. Voor risperidon en olanzapine is de werkzaamheid het best aangetoond, maar de effecten zijn gering en bovendien zou er een toegenomen risico zijn van ischemisch CVA.

Financiering

‘National Institute on Aging’ en ‘Paul Beerson Faculty Scholars in Aging Research’ (V.S.)

Belangenvermenging

Twee auteurs vermelden geen belangenvermenging. Een auteur ontving beurzen van Pfizer en Eli Lilly en was consulent voor Novartis.

Bespreking

Interpretatie van de studieresultaten

De interpretatie en vergelijkbaarheid van de verschillende studies wordt bemoeilijkt door heterogeniteit in de onderzochte patiëntenpopulaties enerzijds en het meten van klinische eindpunten anderzijds. De studies werden uitgevoerd bij patiënten met verschillende graden van ernst van neuropsychiatrische symptomen. Ze laten dus niet toe om uitspraken te doen over de werkzaamheid van farmacologische maatregelen bij patiënten met ernstige symptomen. Verschillende meetschalen werden gehanteerd om de effectiviteit van de ingestelde behandeling te evalueren en het is niet duidelijk welke verandering op de gebruikte meetschalen overeenkomt met een klinisch significante respons. De gunstige effecten bijvoorbeeld van de cholinesteraseremmers mogen dan wel statistisch significant zijn, toch rijst de vraag naar de klinische relevantie ervan. De verschillen in neuropsychiatrische scores zijn immers klein. Daarbij werden multipele vergelijkingen uitgevoerd op meerdere subschalen, hetgeen aanleiding kan geven tot een foutieve conclusie (met name onterecht aannemen dat er een verschil bestaat). Relevante klinische eindpunten, zoals de noodzaak tot opname in een rusthuis, levenskwaliteit, en stress en depressie bij de verzorgers zijn belangrijk in de discussie over de kosten en baten van de farmacologische aanpak van neuropsychiatrische symptomen, maar deze ontbreken vooralsnog. Bij het rapporteren van de studieresultaten valt op dat men in vele studies de negatieve primaire uitkomsten weinig benadrukt en daarentegen de positieve secundaire uitkomsten beklemtoont. De meeste zijn door farmaceutische firma’s gesponsord en geïnitieerd.

Opvallend in de placebogecontroleerde studies is de verbetering van de neuropsychiatrische symptomen in de placebogroep. Mogelijke verklaringen hiervoor zijn niet-farmacologische invloeden zoals bijvoorbeeld extra aandacht voor patiënten in de studie of zogenaamde 'regressie naar het gemiddelde’, aangezien geneesmiddelen meestal worden opgestart wanneer de gedragsstoornissen het meest uitgesproken zijn. Een algemene opmerking van de auteurs is dat slechts enkele studies ook patiënten met ‘Lewy bodies’-dementie includeerden, waardoor de resultaten van de studies niet naar deze patiënten mogen worden geëxtrapoleerd.

Atypische versus typisch neuroleptica

In hun besluit stellen de auteurs dat de huidige evidentie suggereert dat, indien niet-farmacologische maatregelen falen, de atypische neuroleptica risperidon en olanzapine de eerste keuze zijn voor de behandeling van neuropsychiatrische symptomen bij dementie. De typische neuroleptica zijn dan ook volgens hen geen eerste keuze omwille van de geringere werkzaamheid en de frequentere bijwerkingen. Dit is in tegenspraak met wat we in een vorige bespreking in Minerva stelden, namelijk dat er voor deze indicatie geen harde wetenschappelijke argumenten zijn om de atypische neuroleptica te verkiezen boven de typische neuroleptica (1,2). Olanzapine werd nooit vergeleken met een typisch neurolepticum voor deze indicatie en risperidon in slechts twee studies. Uit placebogecontroleerde studies blijkt bovendien dat de incidentie van cerebrovasculaire accidenten met een factor drie toeneemt bij patiënten behandeld met risperidon of olanzapine. Een recente retrospectieve cohortstudie bij dementerende bejaarden toont dat ook de typische neuroleptica het risico van ischemisch CVA doen toenemen in dezelfde orde van grootte (3).

Versus andere medicamenteuze opties

Recent werd een RCT gepubliceerd waarin het atypische neurolepticum quetiapine werd vergeleken met rivastigmine of placebo voor de behandeling van agitatie bij dementie. Quetiapine noch rivastigmine waren effectief, en in vergelijking met placebo ging quetiapine bovendien gepaard met een grotere cognitieve achteruitgang (4). Het effect van de cholinesterase-inhibitoren op de neuropsychiatrische symptomen is dus gering en de vraag naar de klinische relevantie van deze geringe verbeteringen dringt zich op. De goede tolerantie en het gunstige effect op het cognitieve functioneren zijn voor de auteurs argumenten om ze vooralsnog voor deze indicatie te gebruiken. De meeste patiënten die in de studies werden geïncludeerd, hadden echter geringe neuropsychiatrische symptomen, zodat extrapolatie naar patiënten met ernstige symptomen niet mogelijk is. Voor de benzodiazepines is in de enige beschikbare RCT een gunstig effect op neuropsychiatrische symptomen aangetoond, zonder significante toename van bijwerkingen. Ze worden echter niet aanbevolen voor deze indicatie omwille van het risico op versnelde cognitieve disfunctie, paradoxale agitatie en vallen (5).

Niet-medicamenteuze aanpak

De auteurs wijzen op het belang van niet-farmacologische interventies, zoals realiteitsoriëntatie en muziektherapie, bij de behandeling van neuropsychiatrische symptomen. Ook het stopzetten van neuroleptica en benzodiazepines dient steeds in overweging genomen te worden. Uit studies is immers gebleken dat dit geen toename van gedragsproblemen veroorzaakt en zelfs gepaard gaat met een verbetering van de cognitieve functie en het affect (6).

Besluit

Eerder werd in Minerva besloten dat er onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing is om bij demente patiënten met gedragstoornissen atypische neuroleptica te verkiezen boven typische 1,2. Deze review stelt daarnaast het effect van elke medicamenteuze behandeling van neuropsychiatrische symptomen bij demente patiënten in vraag.

1. Warner J, Butler R, Arya P. Dementia. Clin Evid 2005;13: 1230-7.
2. De Paepe P. Is er een plaats voor atypische neuroleptica bij dementie? Minerva 2005;4(2):26-8.
3. Gill SS, Rochon PA, Herrmann N, et al. Atypical antipsychotic drugs and risk of ischaemic stroke: population based retrospective cohort study. BMJ 2005;330:445-50.
4. Ballard C, Margallo-Lana M, Juszczak E, et al. Quetiapine and rivastigmine and cognitive decline in Alzheimer’s disease: randomised double blind placebo controlled trial. BMJ 2005;330:874-8.
5. Ancill RJ, Carlyle WW, Liang RA, Holliday SG. Agitation in the demented elderly: a role for benzodiazepines? Int Clin Psychopharmacol 1991;6:141-6.
6. Roland M. Niet-medicamenteuze benadering. Minerva 2002;1(8):9-11.

Acetophenazine= Niet verkrijgbaar in België

Carbamazepine=Tegretol®

Chlorpromazine= Niet verkrijgbaar in België

Citalopram=Cipramil®

Donepezil=Aricept®

Fluoxetine=Prozac®, Fontex®

Galantamine=Reminyl®

Haloperidol=Haldol®

Metrifonaat= Niet verkrijgbaar in België

Olanzapine=Zyprexa®

Physostigmine= Niet verkrijgbaar in België

Quetiapine=Seroquel®

Risperidon=Risperdal ®

Rivastigmine=Exelon®

Sertraline=Serlain®

Tacrine= Niet verkrijgbaar in België

Thioridazine=Melleril®

Thiothixene= Niet verkrijgbaar in België

Trazodon=Trazolan®

Trifluoperazine= Niet verkrijgbaar in België

Valproaat=Depakin®

Velnacrine= Niet verkrijgbaar in België