Samenvatting

Klinische vraag

Wat zijn de effectiviteit en veiligheid van oraal ximelagatran versus behandeling met een laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) gevolgd door orale anticoagulantia in de preventie van recidieven van DVT met of zonder longembolie?

Deze bespreking behandelt enkele aspecten van trombo-embolische aandoeningen. De behandeling en preventie van een recidief diepe veneuze trombose (DVT), al dan niet met een longembolie, staat vast: namelijk subcutane inspuitingen met een laagmoleculairgewicht-heparine gevolgd door een orale behandeling met anticoagulantia gedurende meerdere maanden.

Niet-valvulaire voorkamerfibrillatie (VKF) is verantwoordelijk voor 15% van de CVA’s (1). Warfarine vermindert het risico op CVA bij VKF met 62% (2). Een eerste open studie met ximelagatran versus warfarine voor deze indicatie (SPORTIF III) concludeerde dat beide behandelingen even effectief waren (3).

De huidige anticoagulerende behandeling vereist strikte monitoring en is niet zonder risico’s. Behandeling met de directe trombine-inhibitor ximelagatran is per os en behoeft geen monitoring. Indien dit product even of minstens even effectief en minder toxisch is, zou het voor deze indicaties een belangrijke therapeutische bijdrage zijn.

Bestudeerde populatie

Patiënten van achttien jaar of ouder, met een acute (<2 weken) DVT, al dan niet verwikkeld met longembolieën, werden geïncludeerd. De diagnose van DVT werd gesteld met behulp van compressieechografie of contrastvenografie. Een longembolie werd gediagnosticeerd bij patiënten met klinische symptomen en een positieve longperfusiescan. De exclusiecriteria waren onder andere: contra-indicaties voor anticoagulantia, overgewicht (>140 kg), bloedingsstoornissen, trombopenie, hemodynamisch instabiel longembolie, recent CVA, lever- en nierfunctiestoornissen, recente of geplande zware heelkundige ingreep, levensverwachting van minder dan zes maanden, recent gebruik van trombolytica en potentiële zwangerschap. Er werden uiteindelijk 2 489 patiënten met een gemiddelde leeftijd van ongeveer 57 (range 18 tot 95) jaar in de studie opgenomen. Bij 916 van deze patiënten werd bijkomend een longembolie gediagnosticeerd.

Onderzoeksopzet

Een multicenter (279 centra verspreid over 28 landen) dubbelblinde, gerandomiseerde non-inferioriteitstudie verdeelde de patiënten in twee groepen. Eén groep (n=1 240) nam tweemaal daags 36 mg ximelagatran met placebo-warfarine na een initiële behandeling (5 tot 20 dagen) met subcutaan placebo. De andere groep (n=1 249) nam warfarine aan een dosis die resulteerde in een INR tussen 2 en 3 samen met placebo-ximelagatran na een initiële behandeling met tweemaal daags 1 mg/kg subcutaan enoxaparine. De patiënten werden gedurende zes maanden gevolgd en kwamen op controle na 2, 4, 8, 12, 16, 21 en 26 weken. Een reële (warfarinegroep) of fictieve (ximelagatrangroep) INR werd gebruikt om de behandeling reëel of fictief aan te passen.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was de effectiviteit van beide behandelingen uitgedrukt in het aantal recidieven van veneuze trombo-embolie, gediagnosticeerd met behulp van compressie-echografie of contrastvenografie. Secundaire uitkomstmaten waren: veiligheid van beide behandelingen uitgedrukt in het aantal majeure bloedingen (fatale bloeding, bloeding op een vitale plaats, reductie in hemoglobine van 2 g/dl, transfusienood van minstens twee eenheden bloed of packed cells), mineure bloedingen en mortaliteit. De non-inferioriteitgrens lag op 4%. Analyse gebeurde volgens intention-to-treat en de patiënten werden gedurende zes maanden opgevolgd.

Resultaten

Bij 2,1% (26/1 240) in de ximelagatrangroep was er een recidief veneuze trombo-embolie vergeleken met 2,0% (24/1 249) in de controlegroep. Het absolute risicoverschil tussen beide groepen bedroeg 0,2% (95% BI -1,0 tot 1,3). Het cumulatieve risico van majeure bloedingen was 1,3% in de ximelagatrangroep versus 2,2% in de controlegroep (absoluut risicoverschil -1,0%; 95% BI -2,1 tot 0,1) en van mortaliteit was dit 2,3% versus 3,4% (absoluut risicoverschil -1,1%; 95% BI -2,4 tot 0,2). De alanine-aminotransferasen stegen tot driemaal boven de normale waarde bij 119 patiënten (9,6%) met ximelagatran versus 25 patiënten (2,0%) met warfarine. Coronaire incidenten kwamen meer voor in de ximelagatrangroep (10/1 240) dan in de controlegroep (1/1 249) (p=0,006).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat een vaste dosis ximelagatran even effectief is als enoxaparine/warfarine in de behandeling van DVT en gepaard gaat met een vergelijkbaar bloedingrisico. De waargenomen stijging in leverenzymen en coronaire incidenten bij behandeling met ximelagatran moet verder worden onderzocht.

Financiering

AstraZeneca

Belangenvermenging

Verschillende auteurs verklaren consulent of onderzoeker te zijn geweest bij of te zijn gesponsord door AstraZeneca en andere firma’s. Vier leden van het uitvoerend comité waren werknemer bij de sponsorende firma. De resultaten werden geanalyseerd door de firma.

Klinische vraag

Wat zijn de effectiviteit en veiligheid van ximelagatran versus warfarine in de preventie van CVA en systemische embolieën bij niet-valvulaire voorkamerfibrillatie?

Bestudeerde populatie

Deze studie includeerde 3 922 patiënten met persisterende of paroxysmale voorkamerfibrillatie en minstens één bijkomende risicofactor voor CVA: voorafgaand CVA, TIA, systemische embolie, hypertensie, linkerventrikeldisfunctie (ejectiefractie <40% of symptomatische systolische of diastolische insufficiëntie), 75 jaar of ouder, 65 jaar of ouder met bekende coronaire ziekte of diabetes en nood aan anticoagulerende behandeling. Exclusiecriteria zijn in de publicatie niet vermeld. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 71,6 jaar (SD 9) en 70% was man.

Onderzoeksopzet

In deze multicenter (409 centra van zowel specialisten als huisartsen), gecontroleerde, dubbelblinde, double dummy, gerandomiseerde, non-inferioriteitstudie, werden de deelnemers verdeeld in een groep (n=1 960) die een vaste dosis ximelagatran (36 mg tweemaal per dag) kreeg en een groep (n=1 953) die een dosis warfarine kreeg, getitreerd in functie van een INR-streefwaarde tussen 2,0 en 3,0. De INR werd ten minste om de 31 dagen gecontroleerd en een fictieve INR werd genoteerd bij ximelagatran. Een dosis aspirine van minder dan 100 mg per dag was toegelaten, alsook een NSAID gedurende maximaal zeven dagen per maand.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was de som van alle CVA’s (ischemisch of hemorragisch) en embolische accidenten. De secundaire uitkomstmaten zijn niet beschreven, maar een tabel vermeldt: ischemisch CVA, hemorragisch CVA, embolisch accident, overlijden, fataal CVA, fataal hemorragisch CVA, CVA met restinvaliditeit en combinaties van verschillende uitkomstmaten. Deze uitkomstmaten werden elke zes maanden geëvalueerd aan de hand van een systematische vragenlijst en precieze definities, die waren gevalideerd door een neuroloog die blind was voor de behandeling. Het protocol werd opgezet met een inferioriteitgrens van 2,0%. De analyse gebeurde volgens intention-to-treat voor enkele uitkomsten (waaronder de samengestelde), maar niet voor alle eindpunten.

Resultaten

De gemiddelde duur van follow-up was twintig maanden. De incidentie van de primaire uitkomst was 1,6% per jaar in de ximelagatrangroep en 1,2% in de warfarinegroep (een absoluut risicoverschil van 0,55%; 95% BI -0,13 tot 1,03%, dus niet significant verschillend). Tussen beide groepen was er evenmin een verschil in de incidentie van majeure bloedingen (3,1% bij warfarine en 2,4% bij ximelagatran), maar er waren minder bloedingen (majeure en mineure) in de ximelagatrangroep (37% per jaar) dan in de warfarinegroep (47%): ARR 10%. Dit risico bestond bij gelijktijdige inname van aspirine (41 versus 37% bij ximelagatran, 69 versus 44% bij warfarine). Een verhoging (driemaal meer dan normaal) van transaminasen werd vastgesteld bij 6% van de patiënten behandeld met ximelagatran, tegenover 0,8% met warfarine. Bij patiënten die ximelagatran innamen, werden twee sterfgevallen aan leverfalen toegeschreven.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat bij patiënten met voorkamerfibrillatie die een anticoagulerende behandeling nodig hebben, een vaste dosis oraal ximelagatran effectief is ter preventie van trombo-embolie. In vergelijking met een behandeling met warfarine is opvolging van de coagulatie niet noodzakelijk. Het risico van hepatotoxiciteit vraagt verder onderzoek.

Financiering

AstraZeneca

Belangenvermenging

Verschillende auteurs zijn consulent voor onder andere de sponsorende firma. De sponsor is tussengekomen in alle fasen van de studie.

Bespreking

Methodologische bedenkingen

Deze studie bij patiënten met DVT hanteert een correct, gerandomiseerd, dubbelblind non-inferioriteitprotocol met een acceptabele non-inferioriteitgrens van 4% (4). De geïncludeerde populatie is vergelijkbaar met deze van andere studies bij deze indicatie, maar met een kleinere subpopulatie van kankerpatiënten (die een verhoogd risico hebben van recidief en bloeding). Een vijfde van de deelnemers had reeds andere veneuze trombo-embolieën doorgemaakt en een derde had scintigrafische tekenen of symptomen suggestief (dus waarschijnlijk, maar niet bewezen) voor longembolie. De prospectieve registratie van ernstige coronaire incidenten is niet vermeld in het protocol en maakt deel uit van een retrospectieve studie. De studieduur van zes maanden is correct in verhouding tot het gebruikelijke beleid bij deze indicatie.

Andere studies bij DVT

Het aantal ernstige recidieven van trombo-embolie ligt lager dan het aantal dat werd vastgesteld (4 à 5%) in andere studies met andere moleculen dan ximelagatran (5-7), zowel in de warfarine/enoxaparinegroep (2%) als in de ximelagatrangroep (2,1%). Hierdoor zou een eventueel verschil, dat bij een hoge incidentie wel vastgesteld kan worden, afgezwakt kunnen zijn. Tevens moet men rekening houden met het feit dat in de enoxaparine/warfarinegroep de INR’s gemiddeld 61% van de tijd binnen de range van 2-3 liggen, terwijl in de ximelagatrangroep de theoretische effectiviteit gedurende 100% van de tijd bereikt wordt. Een meer effectieve anticoagulerende ‘dekking’ zou andere (betere) cijfers kunnen geven voor de warfarinegroep. Het betrouwbaarheidsinterval van het verschil (-1,0 tot 1,3) voor trombo-embolische recidieven, wijst erop dat we niet kunnen besluiten dat de ene behandeling slechter is dan de andere. Het aantal majeure bloedingen is statistisch niet verschillend tussen de twee groepen (1,3% in de ximelagatrangroep en 2,2% in de warfarine/enoxaparinegroep) en gelijk aan deze vastgesteld in eerdere studies met ximelagatran (5-7), namelijk 2 à 3%. Het risico op bloedingen is echter niet nul met ximelagatran. Dit is verontrustend, vooral omdat hiervoor momenteel geen antidotum bestaat.

Een paroxysmale of chronische voorkamerfibrillatie verhoogt de kans op trombo-embolie. Het risico op CVA wordt geschat op minder dan 1% per jaar bij afwezigheid van andere risicofactoren en bij patiënten jonger dan 65 jaar, en op 9% bij personen ouder dan 75 jaar met één of meerdere risicofactoren (8). Een anticoagulerende behandeling zal worden overwogen bij een patiënt die een TIA of een CVA heeft doorgemaakt, of een andere risicofactor heeft: arteriële hypertensie, diabetes, hartinsufficiëntie, coronaire ischemie of reumatische klepaandoening (8).

Methodologie

Het protocol van deze non-inferioriteitstudie lijkt op het eerste gezicht correct. Men includeerde een populatie met een verhoogd risico. Slechts 42 tot 43% van de geïncludeerde deelnemers was ouder dan 75 jaar, hetgeen betekent dat minstens 57% van de geïncludeerde personen één of andere risicofactor had om geïncludeerd te mogen worden (en bij wie een anticoagulerende behandeling nodig was). De opvolging van deze anticoagulatie is echter onvoldoende met dikwijls slechts één controle per maand. De gemiddelde INRstreefwaarde van 2,4 voor warfarine wordt slechts in 68% van de behandelperiode bereikt. Bij de 23 patiënten die een ischemisch CVA hadden en van wie INRgegevens in de 30 dagen na het CVA beschikbaar waren, was deze INR in 39% van de gevallen lager dan 2,0. Deze studie vergelijkt dus niet het effect van ximelagatran versus een effectieve dosis warfarine (die de streefwaarde bereikt). De daling van het aantal ernstige bloedingen resulteert niet in een afname van het aantal niet-fatale (twee in elke groep) of fatale (twee in de ximelagatran- en geen in de warfarinegroep) hemorragische CVA’s. Volgens onze berekeningen heeft 37% van de patiënten in de ximelagatrangroep en 33% in de warfarinegroep de behandeling gestopt, hetgeen de gegevens over effectiviteit en veiligheid onbetrouwbaar maakt. Daarnaast zijn enkele uitkomsten niet volgens intention-to-treat geanalyseerd en is de sponsor in elke fase van de studie tussengekomen (dus ook bij verzameling en analyse van de gegevens). De belangrijkste methodologische kritiek op deze studie is dat de analysemethode en de inferioriteitgrens (2%), die gebruikt zijn om non-inferioriteit aan te tonen, niet adequaat zijn (9). Hierdoor zijn de resultaten niet valide.

Gelijke effectiviteit bij VKF?

In deze studie bij VKF kon men dus niet aantonen dat ximelagatran niet inferieur is aan warfarine (non-inferioriteitprotocol), met name voor de samengestelde primaire uitkomst. Voor andere secundaire uitkomsten (samengesteld of niet) zien we verschillen, maar deze zijn niet statistisch getoetst: in de ximelagatrangroep zijn er meer fatale CVA’s (0,3% versus 0,1%), meer systemische embolieën (0,2% versus 0,03%) en meer fatale hemorragische CVA’s (0,1% versus 0%).

Ongewenste effecten van ximelagatran

De studie bij DVT brengt twee verontrustende problemen aan het licht. Het eerste is een bevestiging van een mogelijke hepatische toxiciteit van ximelagatran: bij 9,6% van de deelnemers in de ximelagatrangroep vergeleken met 2% in de warfarine/enoxaparinegroep. De SPORTIF-studie bij VKF rapporteert een incidentie van 6 tot 9%. Deze leverfunctiestoornissen worden beschreven als grotendeels asymptomatisch, maar andere auteurs schatten dat dit resulteert in één sterfgeval door leverinsufficiëntie op 2 300 patiënten met chronische voorkamerfibrillatie behandeld met ximelagatran (10). Ernstige nierinsufficiëntie is eveneens een contra-indicatie voor gebruik. Retrospectieve analyse van ongewenste effecten tijdens het verloop van de studie toont een belangrijk verschil in de incidentie van ernstige coronaire incidenten: 0,8% in de ximelagatrangroep versus 0,08% in de warfarine/enoxaparinegroep. Dit sluit aan bij een review van studies met ximelagatran uitgevoerd door de FDA (11), waarbij men een significant verschil in incidentie van myocardinfarct vaststelde (1,7% versus 0,7%; p=0,004). Al deze vaststellingen nopen tot voorzichtigheid (12).

Besluit

De studie bij patiënten met een diepe veneuze trombose toont aan dat een behandeling met ximelagatran niet inferieur is aan een behandeling met warfarine/enoxaparine in de preventie van diepe veneuze trombosen. De studie bij patiënten met voorkamerfibrillatie en andere risicofactoren kan wegens methodologische beperkingen niet aantonen dat een behandeling met ximelagatran niet inferieur is aan een behandeling met warfarine in de preventie van trombo-embolische verwikkelingen. Aangezien er geen therapeutische meerwaarde kon worden aangetoond en er aanwijzingen zijn voor een belangrijke hepatische en mogelijk ook cardiale toxiciteit, besluiten we dat er momenteel geen plaats is voor ximelagatran in de behandeling van diepe veneuze trombose (DVT), en zeker niet bij voorkamerfibrillatie (VKF).

1. Cardiogenic brain embolism: the second report of the Cerebral Embolism Task Force. Arch Neurol 1989;46:727- 43.
2. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131:492-501.
3. Olsson SB; Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF III Investigators. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial. Lancet 2003;362:1691-8.
4. van Driel M, Chevalier P. Evaluatie van nieuwe geneesmiddelen: ‘Superieur’, ‘equivalent’ of ‘niet-inferieur’? Minerva 2005;4(10):154.
5. The Columbus Investigators. Low-molecular-weight heparin in the treatment of patients with venous throm boembolism. N Engl J Med 1997;337:657-62.
6. Buller HR, Davidson BL, Decousus H, et al. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2004;140:867-73.
7. Merli G, Spiro TE, Olsson CG, et al. Subcutaneous enoxaparin once or twice daily compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of venous thromboembolic disease. Ann Intern Med 2001;134:191-202.
8. Boode BSP, Frijling BD, Heeringa I, et al. NHG-Standaard Atriumfibrilleren. Huisarts Wet 2003;46:819-30.
9. Kaul S, Diamond GA, Weintraub WS. Trials and tribulations of non-inferiority. The ximelagatran experience. J Am Coll Cardiol 2005;46:1986-95.
10. O’Brien CL, Gage BF. Costs and effectiveness of ximelagatran for stroke prophylaxis in chronic atrial fibrillation. JAMA 2005;293:699-706.
11. Gurewich V. Ximelagatran – Promises and concerns. JAMA 2005;293:736-9.
12. Mélagatran (Melagatran), Ximélagatran ((Exanta) ne simplifient pas vraiment le traitement anticoagulant. Rev Prescrire 2004;256:811-7.