Samenvatting

De antivirale middelen amantadine en rimantadine (M2-inhibitoren) en zanamivir en oseltamivir (neuraminidaseremmers) zijn actief tegen influenza. De bestaande systematische reviews zijn echter niet geactualiseerd en geen enkele onderzocht de potentiële rol van deze middelen tijdens een pandemische griep.

Methode

Systematische review

Geraadpleegde bronnen

MEDLINE, EMBASE en Cochrane Library, referentielijsten van gevonden publicaties en informatie van fabrikanten en auteurs

Geselecteerde studies

Gerandomiseerde, gecontroleerde studies werden geselecteerd, die het effect onderzochten van preventie en behandeling met amantadine, rimantadine, zanamivir en oseltamivir in vergelijking met placebo of geen interventie of symptomatische behandeling. Experimentele studies waarin men influenza induceerde werden uitgesloten. Uiteindelijk zijn 53 studies opgenomen (19 met oseltamivir of zanamivir en 34 met amantadine of rimantadine).

Bestudeerde populatie

Alleen studies met gezonde volwassenen tussen 16 en 65 jaar kwamen in aanmerking.

Uitkomstmeting

Preventie: aantal symptomatische en asymptomatische influenzagevallen bevestigd met serologie, virusisolatie of virusdetectie (werkzaamheid); aantal niet in het laboratorium bevestigde klinische influenzagevallen (doeltreffendheid).

Behandeling: aantal pneumonieën, aantal hospitalisaties voor complicaties, aantal sterfgevallen, duur en graad van ‘viral shedding’.

Resultaten

Amantadine en rimantadine

Men includeerde 20 preventie- en 13 behandelingsstudies. De werkzaamheid van amantadine versus placebo in de preventie van influenza A was 61% (95% BI 35 tot 76) en de doeltreffendheid in de preventie van onbevestigde griepgevallen 25% (95% BI 13 tot 36). Voor rimantadine kon men geen significante verschillen aantonen in vergelijking met placebo. Na vijf dagen behandeling verminderden in vergelijking met placebo, zowel amantadine als rimantadine significant de duur van de koortsepisode (met ongeveer één dag), maar niet de ‘viral shedding’. Amantadine en rimantadine gaven meer gastro-intestinale nevenwerkingen dan placebo. Neurologische neveneffecten, zoals slapeloosheid en hallucinaties, kwamen alleen met amantadine vaker voor.

Zanamivir en oseltamivir

Men includeerde vier preventie- en dertien behandelingsstudies. Vergeleken met placebo beschermden neuraminidase-inhibitoren (oseltamivir en zanamivir) niet tegen onbevestigde, maar wel tegen bewezen influenzagevallen: 61% (95% BI 15 tot 82) voor oseltamivir en 73% (95% BI 33 tot 89) voor zanamivir. Het resultaat was hetzelfde bij orale en nasale toediening. Profylaxe na contact met een influenzageval was effectief in twee studies met oseltamivir (68%; 95% BI 35 tot 84 en 89%; 95% BI 67 tot 97). Zowel met oseltamivir (HR 1,24; 95% BI 1,13 tot 1,36) als met zanamivir (HR 1,20; 95% BI 1,06 tot 1,35) werd in vergelijking met placebo een snellere verbetering van de symptomen bereikt en was na 24 uur de ‘viral shedding’ significant lager. Eén studie met oseltamivir toonde een beschermend effect tegen bronchitis (OR 0,40; 95% BI 0,21 tot 0,76) en pneumonie (OR 0,15; 95% BI 0,03 tot 0,69) in geval van bewezen influenza. Er was geen effect op hospitalisaties ten gevolge van complicaties. Het gebruik van symptomatische medicatie en antibiotica was niet minder in de groepen die neuraminidase-inhibitoren gebruikten. Oseltamivir veroorzaakte meer nausea dan placebo. Er werden geen ongewenste effecten gerapporteerd voor zanamivir.

De auteurs besluiten dat het gebruik van amantadine en rimantadine afgeraden moet worden. De effectiviteit van neuraminidase-inhibitoren is te laag om nuttig te zijn bij seizoensgriep. Zij zouden enkel, naast andere beschermingsmaatregelen, gebruikt kunnen worden bij een ernstige epidemie of pandemie.

UK Department of Health en Cochrane Review Incentive Scheme 2005

Belangenvermenging

De eerste auteur heeft aandelen bij GlaxoSmithKline en ontving vergoedingen van Sanofi-Synthelabo en Roche.

Bespreking

Methodologische opmerkingen

Dit is een systematische review, die zorgvuldig is uitgevoerd volgens de Cochrane-methode. De auteurs geven zelf aan dat verschillende studies methodologische tekortkomingen bevatten, zoals het ontbreken van gegevens en een slechte beschrijving van de methode (drop-outs, blindering, randomisatie). Bovendien zijn de neuraminidasestudies van betere methodologische kwaliteit dan de amantadine / rimantadinestudies, die 30 jaar eerder waren uitgevoerd. Er zijn geen behandelingsstudies die neuraminidaseremmers vergelijken met amantadine / rimantadine. Door de verschillende uitkomsten zijn de studieresultaten voor de twee soorten antivirale middelen moeilijk te vergelijken. De studiepopulatie in deze systematische review is beperkt tot gezonde volwassenen tussen 16 en 65 jaar, zodat de resultaten niet geëxtrapoleerd kunnen worden naar 65-plussers en hoogrisicopopulaties.

Klinische relevantie

De M2-inhibitoren (amantadine en rimantadine) hebben een symptomatisch effect op influenza-A (niet op type B). Zij kunnen transmissie en infectie niet voorkomen. Bovendien veroorzaken zij soms ernstige ongewenste effecten en treedt bij gebruik snel resistentie op (1). Ze hebben dan ook geen plaats in de preventie en behandeling van seizoensgriep. Er bestaan evenmin argumenten voor gebruik tijdens een pandemie. De NHG-Standaard (1996) beveelt nog een beperkt gebruik van amantadine aan en spreekt niet over neuraminidaseremmers (2). De neuraminidaseremmers voorkomen de vrijstelling van nieuwe viruspartikels uit een geïnfecteerde cel. Zij verminderen de ernst en de duur van influenzasymptomen (met ongeveer één dag) en kunnen ook de verspreiding van influenza binnen een huisgezin voorkomen (indien gestart wordt binnen 48 uur na het begin van de symptomen) (3,4). Het grote probleem hierbij is een snelle en accurate influenzadiagnose. Op klinische gronden is tijdens een griepepidemie (op basis van de WIV-peilingen) tot 70% van de diagnoses juist. Laboratoriumtesten en sneltesten zijn duur, onpraktisch en hebben een te lage sensitiviteit.

Het effect op preventie van bronchitis en pneumonie (uitsluitend klinische rapportage zonder indicatie van ernst) werd aangetoond voor oseltamivir in één RCT en alleen voor de subgroep met bewezen influenza. Hierbij werd de randomisatie doorbroken: het is al voldoende dat er meer rokers in de placebogroep zitten om een vertekend resultaat te krijgen. Ernstige verwikkelingen die tot hospitalisatie noodzaken, werden niet vermeden en er was ook geen effect op het gebruik van antibiotica. Vermits sterfte ten gevolge van influenza zeldzaam is bij gezonde volwassenen, werd dit ook niet opgenomen als uitkomst in de verschillende studies. Toch is dat een belangrijke factor bij oudere hoogrisicopatiënten of immuungecompromitteerde patiënten (3,4). Profylactisch gebruik van neuraminidaseremmers bij hoogrisicopatiënten is onvoldoende onderbouwd. Tot op heden werden geen ernstige ongewenste effecten gerapporteerd: nausea is mogelijk bij oseltamivir en sporadische bronchospasmen zijn gerapporteerd bij zanamivir (niet vermeld in deze systematische review).

De neuraminidaseremmers kunnen de virusverspreiding wel afremmen, maar niet volledig stoppen. Daarom raden de auteurs af om deze geneesmiddelen op grote schaal te gebruiken bij seizoensgriep. Dit schept een vals gevoel van controle, waardoor andere preventieve maatregelen verwaarloosd kunnen worden en de kans op resistentievorming toeneemt. Virusverspreiding voorkomen is de eerste doelstelling bij een pandemie, maar dan zullen neuraminidaseremmers enkel vertragend werken. De auteurs maken zich trouwens bezorgd over het feit dat de virusverspreiding door een vermindering van de symptomen zelfs eerder bevorderd dan voorkomen wordt. Daarom blijven de klassieke preventiemiddelen (maskers, handschoenen, handen wassen, isolatie) belangrijk en moet preventie in de eerste plaats gebeuren door aangepaste vaccinatie. Het therapeutische gebruik van neuraminidaseremmers bij H5N1-gevallen (tweede doelstelling) had geen effect op mortaliteit (te laat gestart?) en op korte tijd werden al resistente virustypes opgemerkt.

Aanbevelingen voor de praktijk

De ACIP raadt het gebruik van de M2-inhibitoren af omwille van resistentievorming, maar beveelt neuraminidaseremmers aan als aanvulling op vaccinatie tijdens de seizoensgriep  (5). Dit geldt zowel voor behandeling van hoogrisicopatiënten als voor profylaxe tijdens de hele duur van de epidemie bij oudere hoogrisicopatiënten en immuungecompromitteerde patiënten (doeltreffendheid niet onderzocht) en voor gezondheidswerkers die in contact komen met hoogrisicopatiënten. De Canadian Task Force beveelt neuraminidaseremmers enkel aan bij huisgenoten van een griepgeval, indien er binnen de 48 uur gestart kan worden  (6). Prescrire stelt een kortdurende profylaxe voor bij kwetsbare personen met een grote kans om besmet te worden (7). In het V.K. bevestigde een Health Technology Assessment-rapport de klinische winst van neuraminidaseremmers, maar de relevantie werd in vraag gesteld (8). Bovendien is het gunstige effect op ernstige verwikkelingen en mortaliteit in het algemeen en bij bepaalde risicogroepen onvoldoende aangetoond. De meeste preventiestrategieën zijn evenmin voldoende onderbouwd.

Besluit

Deze systematische review van studies bij gezonde volwassenen (16 tot 65 jaar) toont aan dat amantadine en rimantadine geen plaats meer hebben in de profylaxe en behandeling van influenza. De nieuwere neuraminidaseremmers (oseltamivir en zanamivir) hebben een effect op ernst en duur van de symptomen indien snel wordt gestart (binnen 48 uur na het verschijnen van de eerste symptomen). Zij kunnen echter de virusverspreiding onvoldoende voorkomen. Het is niet zinvol om op grote schaal neuraminidaseremmers te gebruiken (profylactisch en therapeutisch) tijdens een seizoensgriep, gezien het risico van overbehandeling en resistentievorming, de hoge kostprijs en de ongewenste effecten. De plaats van neuraminidaseremmers tijdens een pandemie moet nog worden bepaald. Op basis van deze review kan geen uitspraak gedaan worden over het nut van antivirale middelen in geval van influenza bij hoogrisicopopulaties. Vaccinatie en hygiënische maatregelen blijven de voornaamste preventiestrategie.

1. Bright RA, Shay DK, Shu B, et al. Adamantane resistance among influenza A viruses isolated early during the 2005-2006 influenza season in the United States. JAMA 2006;295:891-4.
2. Essen GA, Sorgedrager YCG, Salemink GW, et al. NHG-Standaard Influenza en influenzavaccinatie. Huisarts Wet 1993;36:342-6.
3. Cooper NJ, Sutton AJ, Abrams KR, et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2003;326:1235-42.
4. Govaerts F, De Meyere M. Neuraminidaseremmers in de behandeling en preventie van influenza. Minerva 2005;4(1):6-8.
5. Smith NM, Bresee JS, Shay DK, et al. Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2006;55:1-41.
6. Langley JM, Faughnan ME. Prevention of influenza in the general population: recommendation statement from the Canadian Task Force on Preventive Health Care. CMAJ 2004;171:1169-70.
7. Antiviral drugs in influenza: an adjunct to vaccination in some situations. Prescrire Int 2006;15:21-30.
8. Turner D, Wailoo A, Nicholson K, et al. Systematic review and economic decision modelling for the prevention and treatment of influenza A and B. Health Technol Assess 2003;7:1-170.

Amantadine: Amantan®

Oseltamivir: Tamiflu® 

Rimantadine: niet verkrijgbaar in België

Zanamivir: Relenza®