Samenvatting

Achtergrond

De VIGOR-studie, waarin rofecoxib werd vergeleken met naproxen, toonde een verhoogd risico van myocardinfarct bij patiënten die werden behandeld met rofecoxib (1). Twee recente studies bevestigden dit voor de coxibs rofecoxib (2) en celecoxib (3). Het wordt daarom beschouwd als een klasse-effect. Hoewel de bewijzen zich opstapelen, blijven een aantal vragen onbeantwoord: hoe groot is het risico? Is het risico dosisgebonden? En is er ook bij gebruik van klassieke niet-selectieve NSAID’s een verhoogd risico?

Methode

Meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

De auteurs namen contact op met de fabrikanten van alle coxibs en consulteerden de website van de FDA-adviesraad, MEDLINE en EMBASE (1966 tot april 2005).

Geselecteerde studies

Gerandomiseerde studies die gedurende ten minste vier weken het effect onderzochten van een coxib versus een placebo of versus een klassiek NSAID, en die ernstige cardiovasculaire incidenten rapporteerden (hospitalisatie, overlijden), kwamen in aanmerking.

Onderzochte populatie

In totaal werden 138 RCT’s gevonden met in totaal 145 373 deelnemers. De karakteristieken van de geïncludeerde patiënten zijn niet vermeld. De onderzochte coxibs zijn rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib en valdecoxib. De klassieke NSAID’s zijn naproxen (42 studies), ibuprofen (24 studies), diclofenac (26 studies), nabumeton, indomethacine, loxoprofen en ketoprofen (7 studies).

Uitkomstmeting

De uitkomsten voor deze meta-analyse waren ernstige vasculaire incidenten: fataal en niet-fataal myocardinfarct, fataal en niet-fataal CVA en vasculair overlijden (inclusief overlijden na een infarct of CVA). Op basis van de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van de onderzochte NSAID’s werden de coxibs apart vergeleken met naproxen en met andere klassieke NSAID’s.

Resultaten

Coxibs versus placebo

De incidentie van vasculaire gebeurtenissen was 1,2% per jaar voor coxibs en 0,9% voor placebo, een rate ratio is vergelijkbaar met het relatieve risico. De rate ratio heeft echter, in tegenstelling tot het relatieve risico, het aantal patiëntjaren of persoonjaren van observatie als eenheid.">rate ratio van 1,42 (95% BI 1,13 tot 1,78; p=0,003). Er was geen verschil tussen de coxibs onderling, maar alleen voor rofecoxib en celecoxib was de power is de mogelijkheid van een studie om de nulhypothese te verwerpen (en dus een eventuele werkelijk bestaande associatie aan te tonen). De power wordt bepaald door een aantal factoren, waaronder het voorkomen van de bestudeerde aandoening (de prevalentie), de grootte van het effect, de onderzoeksopzet en de grootte van de steekproef. Bij aanvang van een studie kiezen de onderzoekers zelf de gewenste power om hiermee de benodigde steekproefgrootte te berekenen. Meestal wordt een power van 80% als minimale vereiste beschouwd. Dit betekent dat er 80% kans is dat de studie een effect kan aantonen.">power voldoende. Vooral het risico van myocardinfarct nam toe: een rate ratio 1,86 (95% BI 1,33 tot 2,59). De meeste studies (112 van de 121) duurden minder dan een jaar (gemiddeld elf weken) en tweederde van de geobserveerde incidenten werden geregistreerd in studies die langer dan een jaar duurden. Een verband tussen dosis en cardiovasculair risico kon niet worden vastgesteld (onvoldoende gegevens). Er werd alleen een trend waargenomen voor celecoxib. Het gelijktijdige gebruik van aspirine leek dat risico niet te veranderen.

Coxib versus klassieke NSAID’s

De incidentie van vasculaire gebeurtenissen was 1,0% per jaar voor coxibs en 0,9% voor klassieke NSAID’s, een rate ratio van 1,16 (95% BI 0,97 tot 1,38; p=0,1). Er was echter een duidelijke heterogeniteit tussen de rate ratio’s in studies die een coxib met naproxen vergelijken en studies die een coxib met een ander NSAID vergelijken. Versus naproxen (42 studies, gemiddelde duur niet vermeld) is de rate ratio voor vasculaire gebeurtenissen 1,57 (95% BI 1,21 tot 2,03; p=0,0006), met een verdubbeling van het risico op een myocardinfarct (2,04; 95% BI 1,41 tot 2,96; p=0,0002). Vergeleken met andere klassieke NSAID’s (51 studies, gemiddelde duur niet vermeld) waren de verschillen niet significant.

Klassieke NSAID’s versus placebo

Voor deze analyse combineren de auteurs de directe effectschattingen voor NSAID’s versus placebo met indirecte vergelijkingen (coxib versus placebo en coxib versus NSAID). De rate ratio voor naproxen was 0,92 (95% BI 0,67 tot 1,26); voor ibuprofen 1,51 (0,96 tot 2,37) en voor diclofenac 1,63 (1,12 tot 2,37).

Conclusie van de auteurs

De auteurs concluderen dat coxibs geassocieerd kunnen worden met een matig verhoogd risico van vasculaire incidenten. Dat geldt ook voor de behandeling met hoge doses ibuprofen of diclofenac. Hoge doses naproxen geven geen risicotoename.

Financiering

UK Medical Research Council, British Heart Foundation en Cancer Research UK

Belangenvermenging

Twee auteurs verklaren dat zij vergoedingen ontvingen voor deelname aan vergaderingen, lezingen, studies of het geven van advies aan farmaceutische firma’s.

Bespreking

Methodologische bedenkingen

Deze meta-analyse heeft een duidelijke opzet, maar er zijn enkele tekortkomingen. Het aantal geobserveerde cardiovasculaire incidenten is laag, waardoor de power beperkt is. Mogelijk werden de cardiovasculaire uitkomsten verkeerd geklasseerd, maar de auteurs deden een afzonderlijke analyse van studies waarin de toewijzing van geregistreerde incidenten onafhankelijk gebeurde. Zij vonden geen verschil met de analyse van alle studies samen. Een belangrijke tekortkoming is het ontbreken van een beschrijving van de geïncludeerde populatie. Omdat men geen individuele patiëntendata poolt, kunnen we geen conclusies trekken voor de praktijk over bijvoorbeeld subgroepen met een hoog risico of de invloed van de behandelingsduur op het risico. Het is ook niet duidelijk hoe we de pooling van gegevens voor de vergelijking van de klassieke NSAID’s versus placebo moeten interpreteren. Men doet een indirecte vergelijking van studies met patiënten van wie de karakteristieken niet vermeld zijn. We kunnen de waarde ervan dus in twijfel trekken. De auteurs concluderen dat het cardiovasculaire risico toeneemt met de dosis klassieke NSAID’s. De onderbouwing daarvoor vinden we niet terug in de publicatie, maar alleen op de BMJ-website. Met hoge doses bedoelt men: 3 x 800 mg/d ibuprofen, 2 x 75 mg/d diclofenac en 2 x 500 mg/d naproxen. In de praktijk worden meestal lagere doseringen gebruikt, maar het risico daarvoor is niet onderzocht. Een derde van de studies die in deze meta-analyse zijn opgenomen, werd niet gepubliceerd (41 van de 138 volgens de gegevens op de website).

Risico en duur van behandeling

De auteurs berekenen voor patiënten die een coxib nemen, een number needed to harm geeft aan hoeveel behandelde personen aanleiding geven tot één negatieve uitkomst (een schadelijke nevenwerking of dood) ten gevolge van een interventie. NNH = 1 / ARI(%) van de negatieve uitkomst * 100">NNH voor een vasculair incident van 3 per 1 000 patiënten per jaar; in de APPROVe-studie is het 5 (2). Is er een verband met enerzijds de duur van de behandeling en anderzijds de dosis van het selectieve of niet-selectieve NSAID? De auteurs stellen dat bij de niet-selectieve NSAID’s alleen hoge doses ibuprofen het risico significant verhogen, maar ze trekken die conclusie op basis van weinig betrouwbare gegevens. Voor de selectieve NSAID’s waren er onvoldoende gegevens beschikbaar om een dergelijk verband aan te tonen. Alleen voor celecoxib leek er een trend te zijn van grotere cardiovasculaire toxiciteit bij hogere doses.

De invloed van de duur van de behandeling op toxiciteit is moeilijker te beoordelen. Meer dan de helft van de studies die coxibs met placebo vergelijken en langer dan een jaar duren, zijn niet gepubliceerd. Er zijn weinig langetermijnstudies van coxibs onderling: een studie met valdecoxib, elf studies met rofecoxib en geen enkele studie met celecoxib. Alleen bij etoricoxib duurt de helft van de studies langer dan een jaar. We merken op dat de auteurs niet de volledige data van de CLASS-studie (na zes maanden) gebruiken, zodat de resultaten voor celecoxib mogelijk vertekend zijn (4). Op basis van deze meta-analyse kunnen we dus geen conclusies trekken over de cardiovasculaire veiligheid. Een andere auteur besluit na een grondige analyse van de APPROVe-studie dat we niet kunnen concluderen dat een kortere behandeling met rofecoxib wel veilig is (5). Een prospectief observationeel onderzoek (6) maakt het significant verhoogde risico op myocardinfarct met hospitalisatie al snel duidelijk; negen dagen (IQR 6 tot 13) na start van een behandeling met rofecoxib bij personen van 66 jaar of ouder (gemiddeld 75). Dat geldt niet voor celecoxib (onvoldoende power). Het risico lijkt af te nemen bij langer gebruik, wellicht door het selectief uitvallen van risicopatiënten.

Andere studies

Een recente meta-analyse (7) van studies die het cardiovasculaire risico van celecoxib evalueert, vindt vergeleken met placebo een bijna statistisch significante OR voor het optreden van een myocardinfarct (OR 2,26; 95% BI 1,0 tot 5,1). Het risico is significant verhoogd voor de vergelijking met andere NSAID’s en paracetamol (OR 1,88; 95% BI 1,15 tot 3,08). De auteurs includeerden echter veel minder studies (n=6) dan Kearney et al. (n=42). Recent zijn verschillende observationele studies over het cardiovasculaire risico van NSAID’s gepubliceerd. De resultaten zijn eenduidig voor het risico van rofecoxib (verhoogd), maar niet voor celecoxib of andere niet-selectieve NSAID’s (diclofenac, ibuprofen, naproxen). Een analyse van een cohort van de Nurses’ Health Study (een studie bij 121 701 vrouwen over een periode van twaalf jaar) stelde een verhoogd risico vast van majeure cardiovasculaire incidenten bij frequent gebruik (≥15 tabletten per week) van een NSAID (vooral ibuprofen) en paracetamol (8). Dit is echter een observationeel onderzoek en ondanks het corrigeren van risicofactoren en indicaties voor chronisch gebruik blijft het risico van vertekening dus aanwezig.

Andere ongewenste effecten

Naast de besproken cardiovasculaire toxiciteit is de gastro-intestinale toxiciteit van NSAID’s belangrijk. Het risico van hospitalisatie voor een acuut gastrointestinaal incident neemt toe met de leeftijd: RR 1,20 (95% BI 1,09 tot 1,32) bij personen ouder dan 70 jaar vergeleken met 50-jarigen (9). Daarnaast is er een verhoogd risico op hypertensie of hartfalen bij hypertensieven, op diabetes of nierfalen (10) en op het verergeren van een bestaande nierinsufficiëntie.

Besluit

Deze meta-analyse toont aan dat het gebruik van coxibs aanleiding geeft tot een toegenomen risico op ernstige cardiovasculaire incidenten (myocardinfarct, CVA en cardiovasculair overlijden) versus placebo (NNH van 357 per jaar) of versus naproxen (NNH van 256 per jaar), maar niet versus niet-specifieke NSAID’s in het algemeen (in hoge doses). Bij gebruik van alle NSAID’s is vooral het risico op myocardinfarct verhoogd. Dat werd echter niet aangetoond voor naproxen. Op basis van deze meta-analyse kunnen we niet bepalen welke patiënten een hoger risico hebben op een cardiovasculaire complicatie. Met alle NSAID’s is er een verhoogd risico op gastro-intestinale toxiciteit.

1. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al, for the VIGOR study group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520-8.
2. Bresalier R, Sandler R, Quan H, et al. Cardiovascular associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial (APPROVe). N Engl J Med 2005;352:1092-102.
3. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention (APC). N Engl J Med 2005;352:1071-80.
4. van Driel M. Bijna helemaal waar. Het verhaal van de coxibs [editoriaal]. Minerva 2003;2(8):120-1.
5. Lagakos SW. Time-to-event analyses for long-term treatments – The APPROVe tral. N Engl J Med 2006;355:113-7.
6. Lévesque LE, Brophy JM, Zhang B. Time variations in the risk of myocardial infarction among elderly users of COX-2 inhibitors. CMAJ 2006;174:1563-9.
7. Caldwell B, Aldington S, Weatherall M, et al. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta-analysis. J R Soc Med 2006;99:132-40.
8. Chan AT, Manson JAE, Albet CM, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, acetaminophen, and the risk of cardiovascular events. Circulation 2006;113:1578-87.
9. Dieppe P, Bartlett C, Davey P, et al. Balancing benefits and harms: the example of non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2004;329:31-4.
10. Garcia Rodriguez LA, Herandez-Diaz S. Non-steroidal anti-inflammatory drugs as a trigger of clinical heart failure. Epidemiology 2003;14:240-6.