Samenvatting

Achtergrond

De kosten gerelateerd aan osteoporotische fracturen is hoog en hoger dan bijvoorbeeld voor borstkanker (in de V.S.). Sommige preventieve behandelingen zouden even duur kunnen zijn als fracturen (afgezien van de kosten op persoonlijk vlak). Een goedkopere maar effectieve preventieve behandeling, zoals bijvoorbeeld calciumsupplementen, zou dus nuttig zijn. Het effect van deze behandeling ter preventie van fracturen is echter onduidelijk.

Methodologie

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

• MEDLINE, EMBASE, Current Contents, CINAHL, Cochrane DARE, CENTRAL en CDSR
• niet-gepubliceerde of lopende studies (trial registers, websites van instellingen)
• literatuurlijsten van gevonden studies
• reviews, abstracts van congressen
• geen taalrestrictie.

Geselecteerde studies

• RCT’s die patiënten ≥50 jaar oud includeren
• behandeld met calcium of calcium gecombineerd met vitamine D
• gegevens over fracturen en/of osteoporotisch botverlies
• exclusie: dubbele publicatie, afwezigheid van placebo- of controlegroep, calcium als voedingssupplement, in (vitamine-) complex of samen met een andere behandeling voor osteoporose (fluoride, hormonen, antiresorberende middelen), vitamine D zonder calcium
• inclusie: 29 geselecteerde RCT’s uit 7 867 potentieel relevante referenties; 13 met de combinatie calcium + vitamine D, de andere RCT’s enkel met calcium.

Bestudeerde populatie

• 63 897 patiënten, 92% vrouw, gemiddelde leeftijd 67,8 jaar (SD 9,7)
• gemiddeld initieel fractuurrisico van 16% (10-22) op een niet-gedefinieerde schaal.

Uitkomstmeting

• primaire uitkomsmaat: elke fractuur (heup, wervel, pols) uitgedrukt als risk ratio
• secundaire uitkomstmaat: verandering van botdensiteit ten opzichte van de beginwaarde uitgedrukt in gemiddeld procentueel verschil
• gemiddelde studieduur: 3,5 jaar
• analyse volgens random effects model.

Resultaten

• 17 studies met fractuur als uitkomstmaat: RR 0,88 (95% BI 0,83 tot 0,95; p=0,0004); NNT 63 om één fractuur over 3,5 jaar te vermijden
• 24 studies met botdensiteit als uitkomstmaat: minder botverlies t.h.v. de heup van 0,54% (0,35 tot 0,73; p<0,0001) en vertebraal van 1,19% (0,76 tot 1,61; p<0,0001)
• subgroepanalyse:
• grotere reductie van fracturen in studies met betere therapietrouw (p<0,0001), met minder inbreng van calcium in de voeding en bij oudere personen
• meer effect voor doses groter versus kleiner dan 1 200 mg calcium en groter versus kleiner dan 800 IE vitamine D
• resultaten niet beïnvloed door fractuurlocatie, geslacht, voorgeschiedenis van fractuur, toevoeging van vitamine D of initiële plasmawaarde van vitamine D (statistisch niet-significante verschillen voor deze twee laatste items).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat er evidentie bestaat voor het effect van calcium of calcium met vitamine D als preventieve osteoporosebehandeling bij personen ouder dan 50 jaar. Zij bevelen aan dagelijks minstens 1200 mg calcium en minstens 800 IE vitamine D (in geval van gecombineerde behandeling) te nemen.

Financiering

Australische overheid die in geen enkel stadium van de studie is tussengekomen.

Belangenvermenging

De auteurs verklaren geen belangenvermenging te hebben.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Deze meta-analyse is een schoolvoorbeeld van de correcte testen en analyses voor dit soort onderzoek. De auteurs hebben de volgende analyses uitgevoerd:

• interobserver variatie in data-extractie (Kappa-waarde: 0,882 = goede overeenkomst) (Kappa + 1 = volledige overeenkomst)
• analyse van de methodologische kwaliteit van de studies en sensitiviteitsanalyse volgens de methodologische kwaliteit (RR is groter bij minder goede kwaliteit, maar het verschil is niet significant)
• analyse volgens het random effects model na onderzoek van de heterogeniteit met de Cochrane Q-test en de I² test (toont een significante heterogeniteit voor enkele criteria zoals heupfractuur)
• systematische review de relatie te onderzoeken tussen studiekenmerken (bijvoorbeeld ‘concealment of allocation’, uitgangsrisico, timing van de interventie) en de studieresultaten (de grootte van het effect in elke studie).">meta-regressie voor de effectiviteit van een behandeling in functie van de leeftijd, het initiële fractuurrisico, het lichaamsgewicht, de studieduur, de therapietrouw
• analyse van de invloed van elke studie op de effectgrootte (geen invloed vastgesteld)
• onderzoek van de klinische heterogeniteit en subgroepanalyses volgens biologische factoren (leeftijd, initiële serumconcentratie van vitamine D, medicatiedosis) of in functie van risicofactoren (wel of niet geïnstitutionaliseerd, voorgeschiedenis van fractuur)
• cumulatieve meta-analyse worden in de pooling studies één voor één toegevoegd in een bepaalde volgorde (bijvoorbeeld op basis van de publicatiedatum of van de methodologische kwaliteit).">cumulatieve meta-analyse in functie van de publicatiedatum met onderzoek naar de mogelijke invloed van nieuwe studies (resultaten consistent in de tijd, niet gewijzigd door recente studies (met grotere populatie))
• onderzoek naar publicatiebias (die aanwezig is): schatting van het aantal studies noodzakelijk om de conclusies te veranderen (‘fail-safe’ methode) (100 studies met een niet-significant resultaat of 22 studies met een ongunstig effect). De auteurs besluiten dat het hoogst onwaarschijnlijk is dat deze publicatiebias van belang is.

Eén tekortkoming moet vermeld worden, namelijk de p-waarde die als statistisch significant beschouwd wordt, is voor alle testen vastgesteld op minder dan 0,05. Dit is onvoldoende in de subgroepanalyses en deze hebben dan ook enkel een hypothetische waarde.

Andere studies

De auteurs citeren zelf eerdere meta-analyses en vermelden de beperkingen hiervan: kleinere populatie (1), enkel met calcium zonder calcium + vitamine D (2), beperkt tot heupfracturen (3) en ook het feit dat hun resultaten niet overeenstemmen. In Minerva (4) bespraken we reeds een meta-analyse (5) die het effect evalueerde van de toediening van vitamine D (met calcium in de meeste geïncludeerde studies). Deze meta-analyse toonde aan dat een dagelijkse dosis vitamine D van 700 of 800 IE effectief bij oudere vrouwen, maar kon geen besluiten trekken over de dosis calcium. De toediening van vitamine D-supplementen (met calcium) bij oudere, geïnstitutionaliseerde personen heeft een (in RCT’s) bewezen voordeel op de reductie van osteoporotische fracturen (6). De hier besproken meta-analyse includeert alle meest recente publicaties.

Resultaten bruikbaar voor de praktijk?

De auteurs berekenen voor de primaire uitkomstmaat (statistisch significant verschil) een NNT van 63 om na 3,5 jaar behandeling één fractuur te vermijden. In subgroepanalyses schatten de auteurs deze NNT op 30 voor oudere patiënten (> 70 jaar), met weinig calcium in de voeding, in geval van institutionalisering, of in geval van goede follow-up. Het gaat hier echter enkel om hypotheses. Er zijn geen studies met alleen mannen, noch met patiënten met secundaire osteoporose of belangrijke co-morbiditeit. Het is dus onmogelijk om besluiten te trekken voor deze patiëntenpopulatie. Op basis van deze studie kunnen we evenmin uitmaken wat het effect is op respectievelijk primaire of secundaire preventie. Er is geen evaluatie van bijkomende interventies zoals valpreventie. Hiervoor bevelen de richtlijnen (7,8) een multifactoriële en multidisciplinaire aanpak aan om het risico van een val met letsel te verminderen (9).

Besluit

Deze meta-analyse toont het belang van calcium ≥1200 mg/dag voor personen ouder dan 50 jaar (het merendeel vrouwen) in de preventie van osteoporotische fracturen. De plaats van toediening van calcium versus een toegenomen hoeveelheid calcium in de voeding en specifiek in primaire (afwezigheid van fractuur) of secundaire preventie, wordt door deze meta-analyse niet onderbouwd. De associatie met vitamine D (800 IE/dag) biedt geen merkbaar bijkomend voordeel, maar blijft desondanks aanbevolen voor geïnstitutionaliseerde personen. Een programma ter preventie van fracturen bij ouderen moet tevens bestaan uit valpreventie.

Literatuur

1. Avenell A, Gillespie WJ, Gillespie LD, O’Connell DL. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and post-menopausal osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev 2005, Issue 3.
2. Sea B, Wells G, Cranney A, et al; Osteoporosis Methodology Group and The Osteoporosis Research Advisory Group. Meta-analysis of calcium supplementation for the prevention of postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 2002;23:552-9.
3. Boonen S, Lips P, Bouillon R, et al. Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with vitamin D supplementation: evidence from a comparative meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1415-23.
4. Chevalier P. De rol van vitamine D in fractuurpreventie. Minerva 2006;5(2):26-8.
5. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, et al. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005;293:2257-64.
6. Boonen S, Bischoff-Ferrari HA, Cooper C, et al. Addressing the musculoskeletal components of fracture risk with calcium and vitamin D: review of the evidence. Calcif Tissue Int 2006;78:257-70.
7. National Institute for Clinical Excellence (NICE). Falls. The assessment and prevention of falls in older people. Clinical Guideline 21. November 2004.
8. Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie. Richtlijn: Preventie van valincidenten bij ouderen. 2004.
9. Chevalier P. «Pre-validatie» en valpreventie bij kwetsbare bejaarden. Minerva 2003;2(4):59-62.