Samenvatting

Achtergrond 

Vitamine K-antagonisten zijn zeer effectief ter preventie van idiopatische veneuze trombo-embolische ziekte (1). Daarentegen staat het onvoldoende vast wat de optimale behandelingstermijn is. De recidiefkans is het grootst 6 tot 12 maanden na een initiële episode en wordt daarna kleiner (2); een mogelijke verlenging van de behandeling moet dus afgewogen worden tegenover het risico van majeure hemorragieën.

Bestudeerde populatie

• 624 patiënten tussen 18 en 85 jaar oud; 55,3% meer dan 65 jaar oud; 47,9% vrouwen met een eerste episode van idiopatische symptomatische VTE; VTE= diepe veneuze trombose (DVT), longembolie of beide
• DVT diagnostisch bevestigd door compressie-echografie of venografie; longembolie door een klinisch algoritme, ventilatie-perfusiescan of CT thorax, echo-doppler en D-dimeren
• vitamine K-antagonisten (warfarine of acenocoumarol) gedurende minstens 3 maanden (INR 2,5 (2,0-3,0))
• exclusie: ernstige leverziekte, ernstige nierinsufficiëntie, andere indicatie of contra-indicatie voor anticoagulantia, geringe levensverwachting.

Onderzoeksopzet

• internationale, multicenter, prospectieve, observationele studie met centrale registratie
• stopzetting van alle anticoagulantia gedurende 30 (20-40) dagen na veneuze evaluatie voor posttrombotische verwikkelingen
• meten van D-dimeren : snelle, niet-ELISA, kwalitatieve techniek (Clearview Simplify D-dimer asay, Inverness Medical Professional Diagnostics) (3) en opsporen van een eventuele trombofilie
• controlegroep: staken van anticoagulantia indien het D-dimeergehalte normaal is (n=385)
• randomisatie van patiënten met een abnormaal D-dimeergehalte in twee groepen: stoppen met elk anticoagulans (n=120) of herstarten van behandeling met vitamine K-antagonisten (INR 2-3) (n=103) gedurende gemiddeld 1,4 jaar
• follow-up iedere 3 tot 6 maanden.

Uitkomstmeting

• primaire uitkomstmaat: recidief VTE of ernstige hemorragie
• analyse volgens intention to treat.

Resultaten

1. Recidief VTE (resultaten gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, behandelingsduur met anticoagulantia)
   • significant hoger voor de patiënten met een abnormaal D-dimeergehalte waarbij geen enkele behandeling herstart werd versus de patiënten die opnieuw een anticoagulans kregen (RR 4,26; 95% BI 1,23 tot 14,6; p=0,02) en versus de patiënten met een normaal D-dimeergehalte (RR 2,27; 95% BI 1,15 tot 4,46; p=0,02)
   • geen significant verschil tussen de groep met normaal D-dimeergehalte en de groep met abnormaal D-dimeergehalte + herstarten van vitamine K-antagonisten (RR 2,46; 95% BI 0,71-8,46; p=0,15)
2. Majeure hemorragische gebeurtenissen: één van de patiënten die opnieuw een anticoagulans namen.
3. 25 patiënten veranderden van behandeling tijdens het verloop van de studie.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat patiënten die een episode van ideopatische veneuze trombo-embolie hebben doorgemaakt en waarvan het D-dimeergehalte één maand na het stoppen van de behandeling met vitamine K-antagonisten abnormaal is, een significant verhoogd recidiefrisico hebben. Het verhoogde risico van recidief VTE wordt kleiner wanneer een behandeling met anticoagulantia hervat wordt. De optimale behandelingsduur in geval van een normaal D-dimeergehalte staat niet vast.

Financiering

Italian Federation of Anticoagulation Clinics en Department of Angiology and Blood Coagulation van het Universitair Ziekenhuis van Bologna (Italië).

Belangenvermenging

Zes auteurs melden honoraria te hebben ontvangen van het laboratorium dat de meetinstrumenten heeft geleverd; andera belangenconflicten zijn niet vermeld.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Hoewel deze studie enkel werd uitgevoerd in het ziekenhuis, is zij extrapoleerbaar naar de huisartspraktijk. De klinische vraag is relevant en is een aanvulling op een studie die we eerder bespraken in Minerva (4). De studie is goed opgezet: goed gedefinieerde inclusie- en exclusiecriteria, correct beschreven studiepopulatie, correct gedefinieerde primaire uitkomstmaten, correcte voorstelling van de resultaten en correct geïnformeerde patiënten op het moment van inclusie. Enkele tekortkomingen moeten weliswaar onderlijnd worden. De gekozen laboratoriumtest in deze studie is een kwalitatieve, dus geen kwantitatieve test. De auteurs motiveren hun keuze met het feit dat daardoor de classificatie van normale versus abnormale D-dimeren in alle deelnemende centra gemakkelijker verloopt. Deze keuze laat echter niet toe te vergelijken met studies die een kwantitatieve meting uitvoeren en laat de vraag vanaf welke drempel de anticoagulerende behandeling begonnen moet worden, onbeantwoord. Wij hebben van deze test geen validiteitsonderzoek gevonden. De studie is open, maar er gebeurt een centrale registratie die afhankelijk is van het aantal gebeurtenissen dat werkelijk gesignaleerd wordt. De auteurs doen geen enkele melding van andere geneesmiddelen of van de mobiliteit van de patiënten.

Bespreking van de resultaten

De D-dimeren worden pas gemeten één maand na het stoppen van de vitamine K-antagonisten. Tijdens het verloop van deze periode ontwikkelen vijf patiënten een recidief VTE. Deze studie is dus niet opgezet om een onmiddellijk recidiefrisico van VTE te evalueren. De D-dimeren worden slechts eenmaal gemeten. Een verandering in D-dimeergehalte werd niet onderzocht tijdens de follow-up van de patiënten. We kunnen dus niet achterhalen of patiënten die een recidief VTE doormaken wel of geen stijging van D-dimeren hebben. Deze vaststelling zou het mogelijk kunnen gemaakt hebben een behandeling te starten en de trombo-embolische gebeurtenissen te voorkomen. Dit argument moet dus verder onderzocht worden. Tot slot mist deze studie power om op een definitieve manier het relatieve risico van hemorragie als gevolg van het verder zetten van een anticoagulerende behandeling te bepalen. De auteurs melden deze tekortkomingen zelf ook.

In perspectief

Snow et al. vermelden in hun praktijkrichtlijn dat, alhoewel de optimale duur van een anticoagulerende behandeling in het geval van een eerste episode van idiopatische VTE niet vaststaat, het voordelig zou zijn de behandeling verder te zetten. De studieduur van de geïncludeerde studies varieerde van twaalf maanden tot vier jaar. De auteurs beschikken evenwel niet over de noodzakelijke gegevens om dit met zekerheid te kunnen bevestigen. Ze bevelen de huisartsen toch aan om samen met de patiënt de voordelen en risico’s te bespreken en op die manier zijn/haar voorkeur te kennen (5). Wanneer we het hebben over het afkappunt van D-dimeren (evenmin onderzocht in deze studie), hadden de auteurs zelf reeds aangetoond dat een D-dimeergehalte lager dan 500 ng/nl, gemeten drie maanden na het stoppen van een anticoagulerende behandeling, een zeer goede negatief voorspellende waarde had voor trombotisch recidief (95,6%) (6). Eischenger et al. hadden eveneens aangetoond dat patiënten ouder dan 18 jaar met een eerste episode van spontaan VTE en een D-dimeergehalte van minder dan 250 ng/nl één maand na het stoppen van een minstens drie maanden durende anticoagulerende behandeling, een kleine kans hadden op trombotisch recidief (4).

Voor de praktijk

Deze studie gaat over ideopatische trombo-embolische gebeurtenissen, gedefinieerd als een episode VTE die niet is geassocieerd met een zwangerschap, recente beenfractuur (minder dan drie maanden), bedimmobilisatie van minstens drie dagen, totale anesthesie van minstens 30 minuten, kanker, antifosfolipidensyndroom of een antitrombinedeficiëntie. De anticoagulerende behandeling kan zonder belangrijk risico gestopt worden bij patiënten ouder dan 18 jaar met een eerste episode van idiopatische VTE, minstens drie maanden behandeld met vitamine K-antagonisten en met een normaal D-dimeergehalte één maand na het stoppen van de behandeling. In feite bevestigen de resultaten van deze studie de hoge negatief voorspellende waarde van een D-dimeertest met betrekking tot het recidiefrisico. De patiënten met een abnormaal verhoogd D-dimeergehalte één maand na het stoppen van vitamine K-antagonisten, hebben een verlaagd recidiefrisico wanneer de anticoagulerende behandeling hervat wordt. De optimale duur van het verderzetten van een behandeling wordt weliswaar niet bepaald door deze studie. Het risico van majeure hemorragieën onder vitamine K-antagonisten blijft evenwel beperkt in deze studie, maar vraagt om bevestiging in de klinische praktijk.

Besluit

Deze studie toont aan dat patiënten met een idiopatische trombo-embolische veneuze ziekte-episode en met een abnormaal D-dimeergehalte één maand na het stoppen van een anticoagulerende orale behandeling van minstens drie maanden, een significant verhoogd risico van recidief hebben. Dat verhoogde risico daalt door de behandeling met anticoagulantia te hervatten. De optimale behandelingsduur in geval van normale D-dimeren wordt evenwel niet bepaald door deze studie.

Referenties 

1. Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG, et al; Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis. N Engl J Med 2001;345:165-9.
2. Heit JA, Mohr DN, Silverstein MD, et al. Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based cohort study. Arch Intern Med 2000;160:761-8.
3. Inverness Medical. A rapid test to aid the safe rule out of venous thromboembolism. http://www.clearview.com/d-dimer_thrombosis.aspx
4. De Jonghe M, Roland M. Inschatten van recidiefkans voor veneuze trombo-embolie met D-dimeren. Minerva 2005;4(3):41-2.
5. Snow V, Qaseem A, Barry P, et al. Management of venous thromboembolism: a clinical practice guideline from the American College of Physicians and the American Academy of Family Physicians. Ann Fam Med 2007;5:74-80.
6. Palareti G, Legnani C, Cosmi B, et al. Risk of venous thromboembolism recurrence: high negative predictive value of D-dimer performed after oral anticoagulation is stopped. Thromb Haemost 2002;87:7-12.