Samenvatting

Achtergrond

Recent werd voor type 2-diabetes een nieuwe klasse van medicatie ontwikkeld, gebaseerd op het incretinesysteem. Incretines, die worden gesecreteerd door de darm na voedselinname, stimuleren de insulinesecretie (1) en inhiberen de glucagonsecretie afhankelijk van de glykemie. De verminderde werking van dit systeem bij type 2-diabetes zou opgevangen kunnen worden door exenatide, een incretinemimeticum. Met de combinatie exenatide en metformine/sulfonylurea werd reeds een gunstig effect op glykemiecontrole bij type 2-diabetes aangetoond (2). Het effect van een combinatie met thiazolidinediones werd nog niet aangetoond.

Bestudeerde populatie

• patiënten tussen 21 en 75 jaar behandeld met ≥4 mg rosiglitazon per dag of ≥30 mg pioglitazon per dag sinds minstens 4 maanden al of niet in combinatie met metformine sinds minstens 30 dagen
• HbA1c tussen 7,1 en 10%; BMI tussen 25 en 45 kg/m²; stabiel lichaamsgewicht (≤10% variatie) gedurende minstens 3 maanden
• 435 patiënten gerekruteerd; 233 gerandomiseerd; gemiddelde leeftijd: 56 (SD 10) jaar; 55% mannen
• reeds 21% nam alleen glitazon; 79% nam een combinatie glitazon + metformine
• exclusiecriteria: geen vermeld.

Onderzoeksopzet

• gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde, multicenter (49 hospitalen of centra voor eerstelijnsgezondheidszorg), internationale RCT
• run-in fase van 2 weken: tweemaal daags (15 minuten vóór ontbijt en vóór avondmaal) placebo subcutane injectie in de buik
• interventie: exenatide (n=121) gedurende 4 weken tweemaal daags 5µg en nadien gedurende 12 weken tweemaal daags 10 µg; placebo (n=112) tweemaal daags subcutane injectie;
• in beide groepen worden orale antidiabetica verder gezet
• geen leefstijlinterventies.

Uitkomstmeting

• primaire uitkomstmaat: verandering in HbA1c
• secundaire uikomstmaten: nuchtere glykemie, postprandiale glykemie, glykemiewaarden verkregen bij zelfmonitoring, gewichtsverandering, β-celfunctie en ongewenste effecten
• analyse volgens intention to treat en per protocol.

Resultaten

• primaire uitkomstmaat: HbA1c was op het einde van de studie ongeveer 1% lager in de exenatide- versus de placebogroep (zie tabel)
• sedundaire uitkomstmaten: zie tabel
• studieuitval in de exenatidegroep: 16% (9% omwille van nausea, 5% omwille van braken) versus 2% (1% omwille van nausea) in de placebogroep
• geen significante verschillen in oedeem en hypoglycemie

Tabel: Gemiddelde verschil in HbA1c, nuchtere glykemie, postprandiale glykemie, glykemie gemeten bij zelfmonitoring en gewichtsverandering tussen 16 weken behandeling met exenatide versus placebo bij patiënten met type 2- diabetes, reeds behandeld met glitazon al of niet gecombineerd met metformine. 

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat bij patiënten met type 2-diabetes die onvoldoende onder controle is met rosiglitazon of pioglitazon, exenatide in vergelijking met placebo leidt tot betere glykemiecontrole en meer gewichtsverlies maar ook tot meer gastro-intestinale symptomen.

Financiering van de studie

Eli Lilly & Company, Amylin Pharmaceuticals hebben actief deelgenomen aan de uitvoering en de publicatie van de studie.

Belangenvermenging van de auteurs

Vijf auteurs zijn werknemer en de drie eerste auteurs ontvingen honoraria van Eli Lily & Company.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Deze dubbelblinde, placebogecontroleerde studie is goed uitgevoerd. Het lijkt erop dat de initiële patiëntenkarakteristieken van beide groepen vergelijkbaar zijn (echter geen statistische toets vermeld). Zo is de initiële HbA1c-waarde gemiddeld 7,9% (SD 0,9) in de exenatide- en 7,9% (SD 0,8) in de placebogroep. Wel is het studieprotocol niet erg duidelijk over de vorige behandelingen voor diabetes. Ongeveer een vijfde van de patiënten werd alleen behandeld met een glitazon; voor metformine was geen minimale dosis vereist en metformine mocht recent zijn toegevoegd. Een dergelijke behandelstrategie voor type 2 diabetes is ongebruikelijk in België. Hier wordt gestart met metformine en bij onvoldoende controle wordt een hypoglykemiërend sulfonamide en/of een glitazon toegevoegd. Een vergelijking van de toevoeging van hypoglykemiërend sulfonamiden versus exenatide is het onderwerp van andere studies. Het zou ook interessanter geweest zijn om bij obese patiënten met 2-diabetes het toevoegen van exenatide te vergelijken met insuline. Dit gebeurde in een andere studie bij patiënten met type 2-diabetes, onvoldoende onder controle met metformine en hypoglykemiërende sulfonamiden. Hierbij was exenatide niet inferieur aan insuline glargine (3). Zoals de meeste studies over medicamenteuze behandeling van diabetes, is ook de huidige studie van beperkte duur en geeft zij informatie over glykemiecontrole en acute ongewenste effecten en niet over chronische morbiditeit en mortaliteit. Deze laatste uitkomsten zijn nochtans primordiaal voor arts en patiënt. De studieuitval bijvoorbeeld, die groter was in de exenatidegroep (16%) dan in de placebogroep (2%), toont dat nausea een belangrijk ongewenst effect kan zijn.

Interpretatie van de resultaten

Het vastgestelde verschil in HbA1c en de gewichtsreductie ten gunste van exenatide lijkt klinisch relevant te zijn. De gewichtsreductie lijkt deels onafhankelijk van nauseaklachten te verlopen en is het meest uitgesproken bij de patiënten met een hoge BMI (2). De toediening van exenatide zou dus voorzien kunnen worden voor type 2-diabetici met onvoldoende glykemiecontrole ondanks leefstijlmaatregelen, metformine en hypoglykemiërende sulfonamiden. Een recente meta-analyse van studies die het effect onderzoeken van geneesmiddelen die werken via het incretinesysteem (4) geeft aan dat de effectiviteit afgewogen dient te worden ten opzichte van de ongewenste effecten en de kostprijs. De meta-analyse geeft tevens de noodzaak aan van aanvullende studies om de plaats van deze nieuwe geneesmiddelen in ons medicamenteuze therapeutische arsenaal te bepalen. Zo zijn er momenteel onvoldoende gegevens beschikbaar over een mogelijk beschermend effect op de residuele β-celfunctie bij mensen met type 2-diabetes (1).

Ongewenste effecten

Exenatide heeft als belangrijkste ongewenst effect nausea en vomitus. De meeste studies rapporteren nausea bij meer dan 50% van de patiënten die exenatide (net zoals insuline) subcutaan toedienen. Na verloop van tijd neemt die klacht af. In deze studie wordt een uitval van 9% door nausea en 5% door vomitus vermeld. Door de recente introductie van deze geneesmiddelen gebaseerd op het incretinesysteem, zijn gegevens over ongewenste effecten op lange termijn niet beschikbaar. Een goede farmacovigilantie is dus zeer belangrijk (4). Eén enkele open-label extension studie heeft een follow-up van drie jaar en is recent gepubliceerd in de vorm van een abstract (5). Ten slotte werden in oktober 2007 door de FDA 30 gevallen van acute pancreatitis bij postmarketing surveillance gemeld. De fabrikant heeft aangegeven dit te zullen vermelden op de bijsluiter.

Besluit

Deze studie toont aan dat de dagelijkse onderhuidse toediening van twee doses exenatide bij patiënten met ongecontroleerde type 2-diabetes onder behandeling met glitazon, al dan niet gecombineerd met metformine, effectiever is dan placebo op gebied van verlaging van HbA1c en lichaamsgewicht. We beschikken niet over gegevens wat betreft morbimortaliteit. Gegevens over de ongewenste effecten zijn voor het grootste deel beperkt tot de korte termijn. Zoals een recente meta-analyse over geneesmiddelen die inwerken op het incretinesysteem besluit, moet de plaats van exenatide in de medicamenteuze strategie nog bepaald worden. Wanneer orale antidiabetica falen in geval van type 2-diabetes, is insuline (op dezelfde manier toegediend als exenatide) een meer bewezen en aanbevolen behandeling.

Referenties

1. Wajchenberg BL. Beta-cell failure in diabetes and preservation by clinical treatment. Endocr Rev 2007;28:187-218.
2. Blonde L, Klein EJ, Han J, et al. Interim analysis of the effects of exenatide treatment on A1C, weight and cardiovascular risk factors over 82 weeks in 314 overweight patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2006; 8: 436-47.
3. Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, et al; GWAA Study Group. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2005;143:559-69.
4. Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2007;298:194-206.
5. Buse J, Macconell L, Stonehouse A, et al. Exenatide maintained glycemic control with associated weight reduction over three years in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2007;56,(supplement 1 A73) (abstract).