Samenvatting

Onderzoeksopzet
Systematische review van RCT’s. Studies werden geïncludeerd als zij voldeden aan een van de volgende criteria: randomisatie van patiënten over actieve behandeling en placebo, randomisatie van patiënten over verschillende therapeutische doelstellingen of randomisatie over verschillende antihypertensieve behandelingen. Alleen studies met meer dan duizend patiëntjaren follow-up in elke groep die hun resultaten niet voor juli 1995 publiceerden, kwamen in aanmerking.

Bestudeerde populatie
De auteurs identificeerden 15 studies bij in totaal 74.696 patiënten. De gemiddelde leeftijd was 62 jaar en 53% was man.

Uitkomstmeting
Het effect van behandeling op mortaliteit (totale en cardiovasculaire) en op cardiovasculaire gebeurtenissen (CVA, coronair lijden, hartfalen en ‘major cardiovascular events’) is gerapporteerd

Resultaten

Over het effect van ACE-inhibitoren verschenen vier studies met 12.124 patiënten. Door behandeling met ACE-inhibitoren werd een significante relatieve reductie vastgesteld ten opzichte van placebo van beroerte (RR 0,70 met 95% BI 0,57-0,85; RRR 30%), coronair lijden (RRR 20%), belangrijke cardiovasculaire gebeurtenissen (RRR 21%), cardiovasculaire sterfte en totale sterfte (zie tabel 1). De reductie van hartfalen door behandeling is niet significant! Acht studies vergeleken ACE-inhibitoren met andere antihypertensiva (n=37.872). Behandeling met ACE-inhibitoren bood geen enkel statistisch voordeel ten opzichte van behandeling met diuretica en/of bètablokkers (drie studies).

Over het effect van calciumantagonisten vergeleken met placebo werden slechts twee studies gevonden met 5.520 patiënten (zie tabel 2). Er was een significante relatieve reductie van het aantal beroerten, de som van de belangrijkste cardiovasculaire gebeurtenissen en cardiovasculaire sterfte. Ten opzichte van de diuretica en/of de bètablokkers gaf behandeling met calciumantagonisten een significant betere bescherming tegen beroerte (13%), maar een borderline significante slechtere bescherming tegen coronaire hartziekten. De resultaten op totale sterfte bleven ongewijzigd voor de twee behandelingsregimes (vijf studies). In vergelijking met ACE-inhibitoren scoorden de calciumantagonisten significant slechter wat coronaire sterfte betrof (twee studies).

De vergelijking tussen een intensieve medicamenteuze behandeling voor hypertensie ten opzichte van een minder intensieve behandeling werd gemaakt in drie studies met 20.408 patiënten (zie tabel 3). Strengere bloeddrukcontrole resulteerde in een significant beter resultaat wat betreft de preventie van beroerte, coronaire hartziekten en de som van alle hartziekten. De auteurs concluderen dat er sterk bewijs is voor een gunstig effect van ACE-inhibitoren en calciumantagonisten. Dit is minder sterk voor verschillende intensiteit van behandeling en voor behandeling met producten uit andere klassen van antihypertensiva.

Tabel 1: Resultaten van de studies met ACE-inhibitoren. Statistisch significante resultaten zijn vet gedrukt. 

Tabel 2: Resultaten van de studies met calciumantagonisten. Statistisch significante resultaten zijn vet gedrukt.

Tabel 3: Resultaten van de studies die intensieve en minder intensieve behandeling van hypertensie vergelijken. Statistisch significante resultaten zijn vet gedrukt.

Belangenvermenging/financiering
Dit project werd ondersteund door diverse onderzoeksfondsen en farmaceutische firma’s.

Bespreking

Deze systematische overview is gemaakt door een werkgroep bestaande uit de belangrijkste namen van de internationale hypertensiewereld, gesteund door de WHO-International Society of Hypertension, de fondsen van enkele universiteiten en onafhankelijke instituten en de farmaceutische industrie (alle belangrijkste producenten van antihypertensiva). Deze werkgroep heeft de ambitie deze berekeningen regelmatig te herhalen. Deze analyse maakt gebruik van alle beschikbare gegevens tot juli 2000.

Enkele bedenkingen
Zoals de auteurs zelf aangeven, heeft deze studie niet de bewijskracht van een meta-analyse (de statistische berekeningsmethode is conform, maar de homogeniteit tussen de studies onderling is dikwijls laag); het is een systematische review.
De studie bevestigt dat intensievere bloeddrukcontrole het resultaat van de behandeling zal verbeteren, maar blijft in gebreke wat het bepalen van een ideale streefbloeddruk betreft. De spreiding van de onderzoeksresultaten is hiervoor te groot. Totdat meer gegevens bekend zullen zijn, blijft de streefwaarde voor behandeling van ongecompliceerde hypertensie zoals voorgesteld door de WHO/ISH en de Aanbeveling Hypertensie van de WVVH, namelijk 140/90 mm Hg als de bloeddruk conventioneel gemeten wordt en 135/85 mm Hg als de huisarts zich baseert op de bloeddruk die door de patiënt zelf is gemeten.
Het is opvallend dat in dit overzicht de ACE-inhibitoren niet significant beter scoren dan placebo wat het effect op hartfalen betreft, terwijl dit meermaals werd aangetoond, recent zelfs in een degelijke review (1). Het geringe aantal eindpunten in de vier placebogecontroleerde studies, de inclusie van patiënten die vooral lijden aan een coronaire ziekte of een andere hartziekte en minder aan hypertensie en het uitvoerige gebruik van ACE-inhibitoren voor de studietijd zijn mogelijke verklaringen voor dit vertekende beeld. Merk op dat er over de werking van de calciumantagonisten versus placebo slechts twee studies in de literatuur bekend zijn, waarvan de Syst-Eur studie (2), die enkel handelt over geïsoleerde systolische hypertensie bij zestigplussers, zesmaal meer patiënten includeert dan de andere. Hierdoor beïnvloedt deze studie de resultaten van de analyse volledig. Meerdere studies met dit opzet zijn om ethische redenen niet meer te verwachten.
Een andere belangrijke conclusie is dat er onvoldoende gegevens bestaan om aan te tonen dat ACE-inhibitoren superieur zijn ten opzichte van diuretica of bètablokkers. De optelsom van alle studies levert enkel de suggestie op dat ACE-inhibitoren beter zouden zijn in de preventie van hartfalen. Behandeling met calciumantagonisten kan het risico op beroerte verminderen, in vergelijking met diuretica en bètablokkers, maar niet in vergelijking met ACE-inhibitoren. Maar het risico op coronaire hartziekte, hartfalen en cardiovasculaire gebeurtenissen in het algemeen (beroerte, myocardinfarct, hartfalen of cardiovasculaire dood) kan hoger zijn met behandeling met calciumantagonisten dan met diuretica, bètablokkers of ACE-inhibitoren. Er moet wel onmiddellijk aan worden toegevoegd dat er waarschijnlijk nog onvoldoende statistische zekerheid bestaat (onvoldoende gegevens) om deze gegevens als definitief te kunnen beschouwen.

 
Aanbeveling voor de praktijk

De eerste keuze van medicamenteuze therapie voor ongecompliceerde en gecompliceerde hypertensie in de eerste lijn is onomstootbaar een diureticum en/of een bètablokker. Als toevoeging van een derde product nodig is, komen ACE-inhibitoren en calciumantagonisten aan de beurt, wetende dat de calciumantagonisten eventueel minder goed zouden beschermen tegen coronaire hartziekten en hartfalen. De huisarts bereikt de beste resultaten als door zijn behandeling de streefbloeddruk zo dicht mogelijk wordt benaderd.

Literatuur

1. FLATHER M, YUSUF S, KOBER L, et al. Long-term ACE inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet 2000;355:1575-81.
2. STAESSEN J, FAGARD R, THIJS L, et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997;351:1755-62