Tekst onder de verantwoordelijkheid van de Franstalige redactie

Achtergrond

Spierkrampen zijn onvrijwillige en dikwijls pijnlijke spiercontracties die meestal ’s nachts optreden. Sinds 1930-40 gebruikt men voor deze indicatie kinine. Het FDA keurde echter eind 2006 het off-label gebruik van kininesulfaat en zijn derivaten af voor de behandeling van spierkrampen omwille van de registratie van ongewenste effecten (onder andere talrijke sterfgevallen). De auteurs van richtlijnen menen dat artsen sindsdien voor een reëel therapeutisch probleem staan. Daarom liet de American Academy of Neurology een systematische review uitvoeren over de voordelen en de risico’s van alle beschikbare behandelingen.

Samenvatting

Methodologie

Systematische review, geen meta-analyse mogelijk

Geraadpleegde bronnen

• MEDLINE en EMBASE van 1950 tot 31 mei 2008
• Engelstalige, Franstalige, Spaanse en Duitse publicaties
• zoektermen: spierkramp, behandeling, medicamenteuze behandeling, preventie en controle.

Geselecteerde studies

• preselectie van 558 studies + cross-referentie met toevoeging van vijf nieuwe studies
• inclusie van prospectieve, klinische studies met spierkrampen als primaire of secundaire uitkomstmaat
• exclusie van systematische reviews, meta-analyses, case reports, studies waarin de klinische fenomenen niet overeenkwamen met spierkrampen, krampen als gevolg van zwangerschap of van een bepaalde medische pathologie
• selectie van 24 studies
• analyse van de 24 studies door drie panelleden onafhankelijk van elkaar
• classificatie van de studies in functie van het niveau van bewijskracht van de American Academy of Neurology (1).

Bestudeerde onderzoekspopulatie

• de geïncludeerde populatie is niet beschreven in het artikel (zelfs niet in de supplementaire gegevens op de website van het tijdschrift).

Uitkomstmeting

• werkzaamheid van niet-farmacologische behandelingen, kinine en andere mogelijke behandelingen
• ongewenste effecten van kinine.

Resultaten

• niet-farmacologische behandelingen: onvoldoende gegevens om conclusies te kunnen trekken
• kinine en kininederivaten:
  • werkzaamheid voor de behandeling van spierkrampen: twee klasse I-studies
    • studie met 300 mg kininederivaat per dag gedurende drie weken: gemiddeld vijf krampen minder per dag (95% BI van 2 tot 8) en één dag minder krampen (95% BI van 0 tot 3) gedurende de hele behandelingsperiode
    • tweede studie met 400 mg kinine per dag gedurende twee weken: gemiddeld 8 krampen minder per dag (95% BI van 7 tot 10) ten opzichte van zes krampen minder in de placebogroep (95% BI van de 3 tot 7); de winst lijkt matig
  • ongewenste effecten in de prospectieve studies en in de case reports: zie bespreking
• andere behandelingen: verschillende klasse II-studies tonen aan dat naftidrofuryl, vitamine B-complexen, lidocaïne en diltiazem (elk in één studie) werkzaam zijn voor de behandeling van spierkrampen.

Besluit van de auteurs

De auteurs besluiten dat kininederivaten, ondanks hun bewezen effect voor de behandeling van spierkrampen bij volwassenen (niveau A), toxische nevenwerkingen hebben en daarom te vermijden zijn. Bij bepaalde patiënten is kinine wel te overwegen als individueel aangepaste behandeling, na nauwkeurige afweging van mogelijke ongewenste effecten. Naftidrofuryl, vitamine B-complexen, lidocaïne en diltiazem komen eveneens in aanmerking (niveau C). Andere studies zijn nodig om te onderzoeken welke molecules werkzaam en veilig zijn voor de behandeling van spierkrampen bij volwassenen.

Financiering

The American Academy of Neurology (AAN) aanvaardt geen commerciële steun voor de productie van haar richtlijnen.

Belangenconflicten van de auteurs

Twee van de drie auteurs kregen om verschillende redenen vergoedingen van wetenschappelijke organisaties, overheidsinstanties (NIH) en farmaceutische bedrijven (Pfizer). Eén auteur verklaart geen belangenconflicten te hebben.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

De methodologische kwaliteit van deze systematische review is matig. De auteurs zochten in twee databanken over een lange periode en in- en excludeerden de studies op basis van vooraf vastgelegde criteria. Ze controleerden de methodologische kwaliteit van de publicaties, onafhankelijk van elkaar, op sequentie van de randomisatie, geheimhouding van de toewijzing (RCT worden de personen in de onderzoekspopulatie aselect ingedeeld (bijvoorbeeld door middel van gesloten omslagen) in interventiegroep(en) en controlegroep(en). ‘Concealment of allocation’ refereert aan het geheim houden of blinderen van deze toewijzing van patiënten aan de verschillende onderzoeksgroepen. Dit betekent dat degene die de groepen indeelt (bijvoorbeeld door het uitdelen van omslagen) niet op de hoogte is van de inhoud van de omslag en dat de codering ook niet te achterhalen is. Op deze wijze voorkomt men ‘allocation bias’.">concealment of allocation), patiëntkenmerken, blindering van patiënten en beoordelaars, duidelijke definiëring van de uitkomsmaten, kwaliteit van de evaluatie van de resultaten en in rekening brengen van withdrawal en dropout. In een finale bijeenkomst losten de auteurs hun verschillen op door consensus en classificeerden ze alle geselecteerde studies volgens een vooraf vastgelegd schema.

Enkele methodologische beperkingen: we weten niet wie de gegevensextractie deed, studies met een open-label protocol waren toegelaten en er was geen minimum aantal patiënten vereist in de studie-armen van de vergelijkende studies. Het protocol van de meta-analyse is niet nauwkeurig beschreven. Alle elementaire gegevens zijn opgenomen in bijlagen op de website: studieduur, soort studie, uitkomstmaten en resultaten. De auteurs vermelden niet waarom ze geen meta-analyses en andere systematische reviews selecteerden. Ten slotte vinden we in het abstract niets terug over de resultaten van niet-medicamenteuze behandelingen.

Resultaten in perspectief

Idiopatische spierkrampen komen frequent voor, komen en gaan, zijn onverwacht en vervelend, maar niet ernstig (2,3). Eerst en vooral moeten we de mogelijke oorzaak nagaan: gebruik van bepaalde geneesmiddelen of insecticiden op basis van diëthyltoluamide (DEET), een ongepaste kamertemperatuur, rabdomyolyse, of een onderliggende aandoening waarvan spierkrampen maar een symptoom zijn (2,4). We mogen spierkrampen niet verwarren met spierpijn, samentrekkingen, krampen door beroepsactiviteiten, claudicatio of met het ‘restless legs syndrome’ (2).

De auteurs vonden zeer weinig over de werkzaamheid van niet-farmacologische behandelingen. Hydratatie om krampen bij inspanning te vermijden, is niet formeel onderzocht, en de enige studie over stretching had teveel methodologische beperkingen om conclusies te kunnen trekken.

De meeste opgenomen studies over medicamenteuze behandelingen zijn van matige kwaliteit. Drie studies kregen het label ‘klasse I-studie’. Twee daarvan onderzochten het effect van kininederivaten. Het was dus niet mogelijk om een meta-analyse uit te voeren. De auteurs presenteren hun resultaten per vraag en nadien volgens de kwaliteit van de studies. De onderzochte populaties zijn niet correct beschreven (leeftijd en geslacht ontbreken bv). Het aantal patiënten per studie is soms belachelijk laag: acht of negen. Slechts vier studies tellen meer dan 100 patiënten. Sommige studies sluiten patiënten uit die het onderzochte geneesmiddel (kinine, gabapentine) niet verdragen of er niet op reageren. Dat leidt tot nog meer vertekening van de resultaten. Slechts één studie (een ‘klasse III-studie’) vond plaats in de huisartspraktijk. We kunnen de resultaten dus niet extrapoleren naar de huisartspopulatie. De meeste studies onderzoeken het aantal spierkrampen, meestal gedurende de totale studieduur. Deze varieert van twee tot zes maanden, behalve bij gabapentine (zes en negen maanden) en bij levetiracetam (negen maanden). Spierkrampen keren echter altijd terug, weliswaar fluctuerend en onverwacht (3). Ten slotte is er nergens sprake van de gevolgen van spierkrampen op de kwaliteit van leven.

In 2012 voerden Blyon et al. een systematische review uit voor de Cochrane Collaboration over de werkzaamheid van verschillende niet-farmacologische interventies voor de behandeling van spierkrampen bij volwassenen (5). Ze konden maar één studie selecteren, die ook opgenomen is in de hier besproken publicatie. De besluiten komen overeen: de bewijskracht voor niet-farmacologische behandeling van spierkrampen bij volwassenen is beperkt.

De Cochrane Collaboration publiceerde in 2010 een andere meta-analyse over het effect van kinine voor spierkrampen op basis van 23 studies (1 586 patiënten) (6). Vijf studies (58% van de patiënten) waren niet gepubliceerd. Voor de vergelijking van kinine met placebo (20 studies) besluiten de auteurs dat kinine (200 tot 500 mg per dag) de frequentie van spierkrampen significant vermindert met 28%, de intensiteit van de krampen met 10%, en het aantal dagen zonder krampen optrekt met 20%. Binnen de termijn van maximum 60 dagen behandeling met kinine komen er even weinig ongewenste effecten voor als met placebo, indien het niet gaat om trombocytopenie. De bewijskracht is echter hoogstens matig en de optimale duur van de behandeling is niet bekend.

Ongewenste effecten

Een behandeling met kinine kan ernstige ongewenste effecten tot gevolg hebben: verlenging van het QT-interval met risico van hartritmestoornissen, hematologische stoornissen (trombocytopenie, hemolytische anemie, pancytopenie) en gedissimineerde intravasculaire coagulatie. Anafylactische reacties, hypoglykemie, hepatoxiciteit en nierinsufficiëntie zijn eveneens gemeld.

Besluit van Minerva

Deze systematische review van matige methodologische kwaliteit en zonder de mogelijkheid voor meta-analyse, toont aan dat kininederivaten hoogstens een matig effect hebben op spierkrampen, bij bepaalde patiënten. Het is niet verantwoord om patiënten bloot te stellen aan de eventueel ernstige, zelfs fatale, ongewenste effecten van kinine.

Voor de praktijk

Deze review leidt tot aanbevelingen die moeilijk te aanvaarden zijn: routinematig gebruik van kininederivaten voor de behandeling van spierkrampen bij volwassenen is te vermijden (hoewel ze nochtans werkzaam lijken) behalve bij patiënten die behoorlijk ingelicht zijn over de (potentieel ernstige!) ongewenste effecten, en andere medicamenteuze behandelingen zijn te overwegen, maar dan op basis van alleen één studie van povere kwaliteit voor elk geneesmiddel! Om spierkrampen te voorkomen raadt men aan om de spieren te strekken (2,5) en te zorgen voor een goede hydratatie (2). Deze maatregelen zijn tot nu toe respectievelijk amper of helemaal niet geëvalueerd. In de V.S. is kinine sinds 1995 verboden voor de behandeling spierkrampen en in juli 2010 waarschuwde het FDA opnieuw tegen het gebruik ervan (7).

Op basis van het hier besproken literatuuroverzicht kunnen we geen enkele medicamenteuze of niet-medicamenteuze behandeling aanbevelen voor spierkrampen.

Referenties

1. Assessment: Symptomatic treatment for muscle cramps (an evidence-based review). Data Supplement. Available from: http://www.neurology.org/content/74/8/691/suppl/DC2
2. Crampes, en bref. Idées-Forces Prescrire août 2012.
3. Quinine et crampes. Une efficacité incertaine mais des risques importants. Rev Prescr 2000;20:372-6.
4. Best Practice. Muscle cramps. BMJ Publishing Group.
5. Blyton F, Chuter V, Walter KE, Burns J. Non-drug therapies for lower limb muscle cramps. Cochrane Database Syst Rev 2012, Issue 1.
6. El-Tawil S, Al Musa T, Valli H, et al. Quinine for muscle cramps. Cochrane Database Syst Rev 2010, Issue 12.
7. U.S. FDA “ FDA drug safety communication : new risk management plan and patient medication guide for Qualaquin (quinine sulfate).