Samenvatting

De ziekte van Alzheimer is een frequente oorzaak van dementie. Er bestaat evidentie dat de hyperstimulatie van de neurotransmitter L-glutamaat een rol speelt in de pathogenese van deze ziekte, zoals dit trouwens ook het geval is bij de letsels die optreden bij een cerebrovasculair accident. Een N-methyl-D-aspartaatreceptorantagonist, zoals memantine, kan de neurotoxiciteit van exciterende aminozuren inhiberen zonder de fysiologische activiteit van glutamaat, nodig voor het geheugen, te verstoren 1.

Bestudeerde populatie

Thuiswonende personen van ten minste 50 jaar oud met de vermoedelijke diagnose van de ziekte van Alzheimer volgens de criteria van DSM-IV en deze van de ‘National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association’ in de VS werden geïncludeerd. Verdere inclusiecriteria waren een MMSE is een screeningsinstrument voor dementie dat vooral het cognitief functioneren evalueert. De MMSE onderzoekt de volgende items: oriëntatie in tijd en ruimte, inprenting en reproductie van drie woorden, aandacht (het woord ‘wereld’ achterwaarts spellen of vanaf 100 telkens 7 aftrekken), taal (voorwerpen benoemen, een zin nazeggen, een verbale en een geschreven opdracht uitvoeren, een zin schrijven) en constructieve praxis (een tekening overtekenen). De score kan variëren van 0 tot 30 punten.">MMSE-score van 3-14, een stadium 5 of 6 op de Global Deterioration Scale (GDS) en een hoger stadium dan 6 volgens de Functional Assessment Staging-schaal (FAST), wijzend op dementiegerelateerde tekorten om één of meerdere dagelijkse basisactiviteiten te verrichten. Alle personen in de studie hadden een CT-scan of een MRI van de hersenen ondergaan. Personen met vasculaire dementie, dementie of neurologische problemen anders dan Alzheimer, een majeure depressie of een score hoger dan 4 op een ischemieschaal, werden geëxcludeerd. Verder werden personen uitgesloten die specifieke neurologische medicatie innamen, zoals bijvoorbeeld anti-epileptica en antidepressiva.

Onderzoeksopzet

In deze RCT werden 252 thuiswonende Alzheimer-patiënten van gemiddeld 76 jaar oud, van wie 67% vrouwen, gedurende 28 weken behandeld met 20 mg memantine of placebo.

Financiering

Merz Pharmaceuticals leverde de producten en ondersteunde dit project financieel. Het ‘National Institute on Aging of the National Institutes of Health’ (V.S.) ondersteunde de methodologie.

Belangenvermenging

De auteurs hebben van de firma’s Lundbeck, Merz en Forest vergoedingen ontvangen voor voordrachten.

Bespreking

In het rapport van deze RCT is niet duidelijk beschreven hoe de patiënten werden gerekruteerd. De in- en exclusiecriteria zijn wel vermeld. De randomisatie wordt duidelijk beschreven en er is zeker concealment of allocation. Bij de uitvallers (28%, met vermelding dat snelle achteruitgang van de mentale toestand meestal de reden was voor uitval) werden de eindpunten gemeten op het ogenblik van uitval en een tweede keer op het einde van de studie. De analyse gebeurde volgens intention-to-treat en werd niet uitgevoerd door de firma die het geneesmiddel leverde. In de resultatentabel van de effectiviteitanalyses worden p-waarden gegeven, maar slechts voor twee schalen een 95% betrouwbaarheidsinterval (CIBIC-plus en ADCS-ADLsev).

Er worden drie statistisch significante verschillen gevonden. Voor slechts één hiervan wordt een betrouwbaarheidsinterval gerapporteerd. Dit is zeer breed, hetgeen kan wijzen op een klein klinisch relevant verschil. In een recente Cochrane review over dit onderwerp 1 , waarin deze studie niet was opgenomen omdat ze nog niet was gepubliceerd, luidt de conclusie van de reviewers dat memantine een veilig geneesmiddel is dat zou kunnen worden gebruikt bij alle vormen van de ziekte van Alzheimer. De meeste studies in deze systematische review zijn echter te klein en te kort om klinisch relevante effecten te kunnen detecteren. Deze studie van Reisberg draagt in die zin niet meer wetenschappelijke evidentie aan. Vermits de cholinesterase-inhibitoren slechts een bescheiden effect bieden, blijft de nood aan niet-cholinerge producten hoog 2-5 .Er zal nog verder moeten worden gezocht naar andere producten.

Aanbeveling voor de praktijk

Uit deze studie blijkt dat memantine de klinische achteruitgang van patiënten met matige tot ernstige ziekte van Alzheimer vermindert. Dit effect is echter klinisch zo gering, dat we ook voor memantine kunnen besluiten dat het niet in aanmerking komt voor systematisch gebruik. Het besluit van het Minerva themanummer ‘Dementie’ blijft dus gehandhaafd: de bestaande studies met cholinesterase-inhibitoren en niet-cholinerge producten tonen bescheiden effecten met zeer geringe klinische relevantie. Door het gebrek aan vergelijkende studies kan geen keuze worden gemaakt tussen de verschillende groepen Alzheimer-medicatie 5.

De redactie

1. Areosa SA, Sheriff F. Memantine for dementia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2003.Oxford: Update Software.
2. Doraiswamy PM. Non-cholinergic strategies for treating and preventing Alzheimer’s disease. CNS Drugs 2002;16: 811-24.
3. Winblad B, Mobius HJ, Stoffler A. Glutamate receptors as a target for Alzheimer’s disease: are clinical results sup-porting the hope? J Neural Transm 2002;62(Suppl):217-25.
4. No authors given. Alzheimer’s disease emerging noncholinergic treatments. Geriatrics 2003;58(Suppl):3-14, inside back cover.
5. Themanummer dementie. Minerva 2002;1(8):2-16 .