De RALES-studie (1,2), waarin spironolacton werd toegevoegd aan een standaardbehandeling bij patiënten met chronisch hartfalen NYHA klasse III en IV, presenteerde zulke indrukwekkende resultaten dat deze vrij snel een toepassing vonden in de klinische praktijk. Nu, enkele jaren na de publicatie, verschijnen studies die waarschuwen voor een al te enthousiaste toepassing van de resultaten van de RALES (3-5). Een Canadese studie onderzocht het effect van de RALES-studie door gegevens uit individuele dossiers van de populatie ouder dan 65 jaar (1,3 miljoen personen) uit de provincie Ontario te analyseren (6). Op die manier verzamelde men gegevens van vóór en na 1999, het publicatiejaar van de RALES. Bij patiënten die een ACE-remmer namen omwille van chronisch hartfalen, steeg het aantal voorschriften van spironolacton met een factor 4,3 in de periode na 1999. Het aantal opnames voor hyperkaliëmie steeg van 2,4 per duizend in 1994 tot 11 per duizend in 2001 (p<0,001). De mortaliteit ten gevolge van hyperkaliëmie steeg in dezelfde periode van 0,3 per duizend tot 2,0 per duizend (p<0,001). Men berekende zelfs een toegenomen hospitaalsterfte bij patiënten met chronisch hartfalen die met ACE-remmers werden behandeld.

Is het toepassen van EBM buiten studieomstandigheden dan schadelijk voor de gezondheid? Als ‘EBM-aanhanger’ kun je meteen het argument aanvoeren dat men in de klinische epidemiologie geen rekening kan houden met fysiologische argumenten (de combinatie van een ACE-remmer met spironolacton provoceert hyperkaliëmie) en dat er een hiërarchie is in de bewijskracht van studies waardoor een experimenteel onderzoek superieur is aan een beschrijvend onderzoek. Dit argument gaat zeker op voor de eerste rapporten die in feite enkel casuïstiek rapporteren vanuit spoedgevallendiensten. Misschien zijn er wat toegenomen problemen met hyperkaliëmie, maar dit weegt niet op tegen de onzichtbare belangrijke winst aan levens door de studieresultaten toe te passen in de praktijk. Die zijn natuurlijk vanuit de spoedopname onzichtbaar. Maar wat doe je dan met die toename van sterfte door chronisch hartfalen na 1999 uit de Canadese studie? Men had toch een daling moeten zien. Wat is er misgelopen? Hier kunnen we enkel gissen. In de RALES-studie ontwikkelde slechts 2% van de patiënten in de experimentele groep een hyperkaliëmie. De reden hiervoor was dat patiënten met een gevorderd nierfalen en hyperkaliëmie werden geëxcludeerd. Daarnaast werd tijdens de studie de kaliëmie nauwkeurig gevolgd en waren er richtlijnen voor dosisaanpassingen wanneer het serumkalium zou oplopen of de nierfunctie zou dalen. De RALES-studie includeerde ook enkel patiënten met ernstig chronisch hartfalen. Twee derde van de patiënten had een NYHA-klasse III en één derde een NYHA-klasse IV hartfalen; alle patiënten kregen een lisdiureticum, 95% een ACE-inhibitor, 75% digoxine en 10% een β-blokker. Het experiment werd nooit overgedaan voor bijvoorbeeld patiënten met NYHA-klasse II. Wat zeker is misgelopen, is dat de resultaten van de RALESstudie snel hun weg vonden naar de klinische praktijk, maar dat artsen het blijkbaar niet zo nauw namen met de strikte beperkingen voor inclusie van deze studie. Zo stelde men vast dat patiënten die spironolacton toegevoegd kregen aan hun standaardmedicatie, een minder ernstige vorm van hartfalen hadden; één derde had ernstig nierfalen en één derde kreeg zelfs een supplement aan kalium (7). Wanneer je inzichten uit een klinische studie wil toepassen bij een concrete patiënt, dan is de eerste vraag die je best beantwoordt: ‘zou deze patiënt een plaats gekregen hebben in de bestudeerde populatie?’ Als het antwoord op deze vraag negatief is, kun je nooit verwachten dat de verwachtingen van de studie voor deze patiënt kunnen worden ingevuld. Elke studie heeft ook zijn eigen studieprotocol en ook daarmee moet je in de klinische praktijk zo veel mogelijk rekening houden. Zo zal het regelmatig opvolgen van de kaliëmie en het aanpassen van de medicatie aan deze resultaten de patiënt dichter bij de bestudeerde populatie brengen en ook dichter bij de beoogde resultaten. EBM toepassen in de praktijk eist van de arts dat hij de strenge structuur en logica van het experimenteel onderzoek vertaalt in een werkzaam praktijkprotocol. En deze vertaling krijgt blijkbaar te weinig aandacht.

Observationeel onderzoek blijft heel belangrijk om de gevolgen van de toepassing van RCT’s op te volgen. Zoals bij de RALES-studie kunnen ze het onzorgvuldig opvolgen van het studieprotocol aan het licht brengen en de clinici tot de orde roepen. Meestal is het echter zo dat zeldzame of onverwachte nevenwerkingen of effecten van een bepaalde interventie nooit aan het licht kunnen komen binnen de relatief kleine onderzoekspopulaties en korte tijdspanne van een RCT. Alleen observationeel onderzoek kan een belangrijke vinger aan de pols houden om de effecten op de volksgezondheid op te volgen (8). Zorgvuldig lezen van Minerva zal de volksgezondheid wellicht niet schaden, integendeel!

M. Lemiengre

1. Lemiengre M. Spironolacton en hartfalen. Huisarts Nu (Minerva) 2000;29(7):322-6.
2. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;341:709-17.
3. Schepkens H, Vanbolder R, Billiouw JM. Life threatening hyperkalaemia during combined therapy with ACE inhibitors and spironolactone: an analysis of 25 cases. Am J Med 2001;110:438-41.
4. Svenson M, Gustafsson F, Galatius S. Hyperkalaemia and impared renal function in patients taking spironolactone for congestive heart failure: retrospective study. BMJ 2003;327:1141-2.
5. Wrenger E, Müller R, Moesenthin M, et al. Interaction of spironolactone with ACE inhibitors or angiotensin receptor blockers: analysis of 44 cases. BMJ 2003;327:147-9.
6. Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS. Rates of hyperkalaemia after publication of the RALES. N Engl J Med 2004;351:543-51.
7. Bozkurt B, Agoston I, Knowlton AA. Complications of inappropriate use of spironolactone in heart failure: when an old medicine spirals out of new guidelines. J Am Coll Cardiol 2003;41:211-4.
8. Vandenbroucke JP. When are observational studies as credible as randomised trials? Lancet 2004;363:1728-31.