Preventie en behandeling van influenza met neuraminidaseremmers kwam reeds een paar keer ter sprake in Minerva, inclusief de bespreking van Cochrane reviews bij volwassenen en kinderen (1-6). De neuraminidaseremmers oseltamivir en zanamivir hebben een effect op de ernst en de duur van de symptomen indien er snel wordt gestart (binnen de 48 uur na het verschijnen van de eerste symptomen). Het is echter niet zinvol om op grote schaal neuraminidaseremmers te gebruiken (noch profylactisch, noch therapeutisch) tijdens een seizoensgriep, gezien het risico van overbehandeling en resistentievorming, de hoge kostprijs en de ongewenste effecten. Over het nut van antivirale middelen bij hoogrisicopopulaties als preventie van complicaties kon geen uitspraak gedaan worden.

Omwille van de controverse over de betrouwbaarheid van de evidentie voor een al of niet gunstig effect van oseltamivir op ernstige complicaties (in casu lage luchtweginfecties, hospitalisatie en sterfte) hebben Jefferson et al. in hun Cochrane review over neuraminidaseremmers bij volwassenen hun eerder besluit van ‘gunstig effect’ (7) herzien naar ‘geen evidentie’, en daarna deze laatste versie terug ingetrokken (8).

Recent publiceerden ze een herwerkte versie met een bundeling van de evidentie bij alle doelgroepen (kinderen (9), volwassenen (8), ouderen en chronisch zieken) (10). Ze hanteerden hierbij een totaal nieuwe werkwijze. In de plaats van een klassiek literatuuronderzoek op een systematische en vooraf vastgelegde wijze, stelden ze een lijst samen van studies. Op basis van deze lijst vroegen ze de volledige klinische studierapporten op bij de fabrikanten en de regelgevende overheden in V.S.A., Europa en Japan (60% van de patiëntgegevens uit de RCT’s met oseltamivir is immers nooit gepubliceerd!). Deze rapporten waren zo onvolledig dat er geen enkele studie in aanmerking kwam voor verdere data-extractie en voor een nieuwe meta-analyse. Op die manier konden de Cochrane reviewers opnieuw geen uitspraak doen over het effect van oseltamivir op complicaties zoals lage luchtweginfecties. Evenmin doen zij een uitspraak over zanamivir omdat ze van GSK het aanbod voor individuele patiëntgegevens wel hebben bekomen maar nog niet gekregen.

Uit deze systematische review blijkt opnieuw hoe moeilijk het is om de individuele studiegegevens te verzamelen. Daarom zouden we in de toekomst moeten evolueren naar het verplicht publiek beschikbaar maken van alle studiegegevens.

Jefferson et al. voerden uiteindelijk een intention to treat analyse uit voor het effect van oseltamivir op de vermindering van de griepsymptomen en op de preventie van hospitalisatie bij volwassenen. Ze besluiten dat de duur van de griepsymptomen kan verkorten met minder dan een dag (21 uur (95% BI van 12,9 tot 29,5)) op voorwaarde dat de eerste inname start minder dan 48 uur na de aanvang van de symptomen, en dat er geen effect kan vastgesteld worden op hospitalisatie of transmissie. Tal van bijkomende methodologische problemen kwamen aan het licht, waarbij post-protocol nieuwe onderzoeksvragen werden geformuleerd en onderzocht. Zo blijkt dat de kans om influenza vast te stellen (op basis van een viervoudige titerstijging) in de oseltamivirgroep kleiner was omdat oseltamivir de antilichaamstijging na infectie verlaagde. Dit effect is niet vastgesteld in de studies met zanamivir. Het heeft voor gevolg dat in de preventiestudies het klinische effect overschat is en dat er in de behandelingsstudies een selectie van goede antilichaamresponders gebeurde met mogelijk een schijnbaar grotere werkzaamheid als gevolg. Bovendien was de analyse meestal beperkt tot de bewezen influenzagevallen met verstoring van de randomisatie tot gevolg. Jefferson et al. opteerden dan ook om alleen intention to treat analyses weer te geven. Tevens waren de ongewenste effecten ondergerapporteerd in de publicaties (vooral dan de neuropsychiatrische ernstige ongewenste effecten). De auteurs konden deze dan wel terugvinden in de niet-publiek beschikbare klinische studierapporten. Complicaties waren soms gerapporteerd als ongewenste effecten (‘compliharms’) en de klinische definitie van complicaties was niet steeds dezelfde in de verschillende studies, waardoor een zinvolle uitspraak hierover misschien zelfs onmogelijk is op basis van de bestaande evidentie. De placebotabletten voor oseltamivir bevatten een chemische stof (dehydrocholic acid) die niet aanwezig was in de oseltamivirtabletten. Deze stof acht men verantwoordelijk voor de verhoogde incidentie van nausea, braken en diarree in de placebogroep, met een onderschatting van de echte ongewenste effecten tot gevolg. De lactose in de placebotabletten voor zanamivir was waarschijnlijk verantwoordelijk voor de klachten van dyspnoe na toediening, waardoor dit ongewenste effect niet significant verschilde tussen de twee behandelingsgroepen.

Ondertussen heeft Roche een nieuwe meta-analyse (11) laten uitvoeren waarbij aan de gegevens van hun eerdere gecontesteerde Kaiser meta-analyse (12) één nieuwe studie is toegevoegd. Deze nieuwe meta-analyse besluit dat oseltamivir wel degelijk doeltreffend is om complicaties zoals pneumonie te voorkomen. De Cochrane reviewers spaarden hun kritiek op deze publicatie niet (13). Hun belangrijkste opmerkingen zijn het gebrek aan een juiste definitie en bewijs van de complicaties, het naar eigen goeddunken uitkiezen van bepaalde complicaties of ‘cherry picking’, het niet systematisch includeren van alle studies die rapporteren over complicaties, en het niet zorgvuldig beoordelen van de studiekwaliteit en de studiegegevens. Dat heeft als gevolg dat we de besluiten van deze nieuwe meta-analyse opnieuw als onbetrouwbaar moeten bestempelen.

Besluit

De nieuwe review van de Cochrane Collaboration over het effect van neuraminidaseremmers tegen influenza bij alle leeftijdsgroepen toont aan dat het verzamelen van de juiste en volledige evidentie problematisch kan zijn om tot bruikbare besluiten te komen. De eerder geformuleerde terughoudendheid in het gebruik van deze middelen blijft gehandhaafd. Vaccinatie en hygiënische maatregelen blijven de voornaamste preventiestrategie.

Referenties

1. Michiels B. Resistentie van influenza tegen neuraminidaseremmers. Minerva online 28/02/2012.
2. Michiels B. Snelle start van een behandeling met oseltamivir bij jonge kinderen met influenza. Minerva online 28/02/2012.
3. Michiels B. Neuraminidaseremmers bij gezonde volwassenen. Minerva online 26/10/2010.
4. Michiels B. Neuraminidaseremmers voor de behandeling en preventie van influenza bij kinderen. Minerva 2010 9(3):26-7.
5. Michiels B. Antivirale middelen tegen influenza bij gezonde volwassenen. Minerva 2007 6(1):2-4.
6. Govaerts F, De Meyere M. Neuraminidaseremmers in de behandeling en preventie van influenza. Minerva 2005;4(1):6-8.
7. Jefferson TO, Demicheli V, Di Pietrantonj C, et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst Rev 2006, Issue 3.
8. Jefferson T, Jones M, Doshi P, et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst Rev 2010, Issue 2.
9. Matheson NJ, Harnden AR, Perera R, et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in children. Cochrane Database Syst Rev 2007, Issue 1.
10. Jefferson T, Jones MA, Doshi P, et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2012, Issue 1.
11. Hernán MA, Lipsitch M. Oseltamivir and risk of lower respiratory tract complications in patients with flu symptoms: a meta-analysis of eleven randomized clinical trials. Clin Infect Dis 2011;53:277-9.
12. Kaiser L, Wat C, Mills T, et al. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. Arch Intern Med 2003;163:1667-72.
13. Cochrane Neuraminidase Inhibitors Review Team. Does oseltamivir really reduce complications of influenza? Clin Infect Dis 2011;53:1302-3.