Dabigatran is één van de drie nieuwe orale anticoagulantia (rivaroxaban, dabigatran en apixaban) die momenteel geëvalueerd worden voor verschillende indicaties: preventie van trombo-embolie bij majeure orthopedische chirurgie, bedlegerigheid bij risicopatiënten of in het geval van voorkamerfibrillatie (VKF), behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en preventie van recidieven van DVT.

Men stelt deze geneesmiddelen meestal voor als hadden ze een lager risicoprofiel dan de klassieke vitamine K-antagonisten. Ze hebben evenwel een eigen risicoprofiel. Minerva wees reeds eerder op de risico’s die tot nu toe bekend over de nieuwe orale anticoagulantia, namelijk over dabigatran (1-4), vooral bij matig nierfalen (gecontra-indiceerd bij ernstig nierfalen).

Meerdere case-reports melden hemorragische incidenten met dabigatran. Deze incidenten gaan samen met een hogere leeftijd, nierfalen en laag lichaamsgewicht. Case-reports maken echter ook melding van recidiverende trombi in de linker voorkamer en huidexantheem (5).

Momenteel is er discussie over een ander mogelijk ongewenst effect van dabigatran, namelijk het verhoogde risico van acute coronaire incidenten. Minerva besprak in 2010 de RE-LY-studie over het effect van dabigatran bij voorkamerfibrillatie (4,6). Het risico van myocardinfarct was randisignificant verhoogd met dabigatran aan een dosis van 2 maal 150 mg in vergelijking met warfarine (RR 1,38; 95% BI van 1,00 tot 1,91; p=0,048). De auteurs van de RE-LY-studie publiceerden nadien een aantal nieuwe gegevens (7), omdat ze vaststelden dat veel cardiovasculaire gebeurtenissen ondergerapporteerd waren in hun oorspronkelijke publicatie. Bij herevaluatie stelden ze 4 klinische myocardinfarcten vast en 28 silentieuze (87,5% van de nieuw gevonden infarcten). Twintig van deze 32 infarcten deden zich voor in de dabigatrangroep en 12 in de controlegroep (zonder vermelding van de verdeling van niet-silentieuze infarcten). Na inclusie van deze bijkomende gegevens in hun analyse was het relatief risico niet meer significant (1,27; 95% BI van 0,94 tot 1,71; p=0,12). De inclusie roept wel vragen op, want silentieuze infarcten moesten in de loop van de studie niet geregistreerd worden.

In 2012 publiceerden Uchino et al. een meta-analyse met alle RCT’s die dabigatran evalueerden voor verschillende indicaties en waarbij de coronaire gebeurtenissen vermeld zijn (myocardinfarct of acuut coronair syndroom) (8). De auteurs zochten evenwel niet uitgebreid in de literatuur. Ze evalueerden de methodologische kwaliteit van de studies aan de hand van de Jadad-score en hielden hiermee rekening in hun meta-analyse. Ze stelden geen heterogeniteit vast en ook geen publicatiebias. Dabigatran werd vergeleken met verschillende controlegroepen: warfarine (VKF), enoxaparine (na chirurgische orthopedie) en placebo (acuut coronair syndroom). Het risico van myocardinfarct of acuut coronair syndroom nam toe in de dabigatrangroepen: OR 1,33 (95% BI van 1,03 tot 1,71, p=0,03), wat overeenkomt met een gering absoluut verschil (van 0,14 tot 0,17%). De resultaten werden randsignificant wanneer de auteurs de aangepaste gegevens gebruikten van de RE-LY-studie. Deze studie legt het grootste gewicht in de schaal van de meta-analyse, met 18 113 deelnemers op een totaal van 30 514 (59%) en 74% van de myocardinfarcten of acute coronaire syndromen. Het verschil kan niet te wijten zijn aan de co-behandeling met aspirine, die in beide groepen dezelfde was.

Besluit

Deze meta-analyse kan niet méér harde besluiten formuleren dan deze die verschenen na de publicatie van de originele RE-LY-studie, omdat er onvoldoende bijkomende gepubliceerde gegevens beschikbaar zijn: dabigatran gaat waarschijnlijk gepaard met een verhoogd risico van myocardinfarct of van acuut coronair syndroom, een risico dat samen met de andere ongewenste effecten moet afgewogen worden tegen het mogelijke voordeel.

Referenties

1. Chevalier P. Dabigatran of rivaroxaban na totale knie- of heupprothese. Minerva online 28/05/2011.
2. Chevalier P. Nieuwe orale anticoagulantia bij VKF: het nut van rivaroxaban. Minerva 2011;10(9):106-7.
3. Chevalier P. De nieuwe orale anticoagulantia bij voorkamerfibrillatie: apixaban. Minerva online 28/10/2012.
4. Chevalier P. Dabigatran of warfarine bij voorkamerfibrillatie? Minerva 2010;9(5):58-9.
5. Jacobs JM, Stessman J. Dabigatran: do we have sufficient data? [Comment] Arch Intern Med 2012;172:403-4.
6. Connolly SJ, Ezekowitz MD, S. Yusuf, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
7. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; RE-LY Investigators. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363:1875-6.
8. Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events. Arch Intern Med 2012;172:397-402.