Le dabigatran est un des trois nouveaux anticoagulants oraux (rivaroxaban, dabigatran et apixaban) actuellement évalués dans différentes indications : prévention thromboembolique en cas de chirurgie orthopédique majeure, d’alitement d’une personne à risque ou de fibrillation auriculaire, traitement d’une thrombose veineuse profonde et prévention de sa récidive.

Ces médicaments sont toujours présentés comme à moindre risque que les anciens anticoagulants oraux, les antagonistes de la vitamine K … en oubliant de présenter leurs propres risques.

Nous avons déjà souligné dans Minerva les risques actuellement identifiés lors de l’utilisation de nouveaux anticoagulants oraux, du dabigatran notamment (1-4), particulièrement en cas d’insuffisance rénale modérée (CI si insuffisance rénale sévère).

Pour le dabigatran, de multiples rapports de cas ont signalé des incidents hémorragiques associés à un âge plus avancé, une insuffisance rénale, un poids corporel plus faible mais aussi la récurrence d’un thrombus ventriculaire gauche et la survenue d’un exanthème cutané (5).

Un autre effet indésirable potentiel du dabigatran, un risque accru de survenue d’un incident coronarien aigu, fait l’objet d’un nouveau débat. Nous avions déjà signalé dans la revue Minerva (4) lors de l’analyse de l’étude RE-LY (6) du dabigatran dans la FA, un risque d’infarctus du myocarde accru sous dabigatran 2 x 150 mg versus warfarine, à la limite de la signification statistique (RR 1,38 avec IC à 95% de 1,00 à 1,91 ; p=0,048). Les auteurs de cette étude ont publié ensuite de nouveaux chiffres (7), estimant que de nombreux événements cardiovasculaires n’avaient pas été mentionnés dans la publication initiale, notamment 4 infarctus du myocarde cliniques et 28 infarctus du myocarde (soit 87,5% des infarctus ajoutés) silencieux ; 20 de ces 32 infarctus ajoutés se sont produits dans le groupe dabigatran, 12 dans le groupe contrôle (sans donner la répartition des infarctus non silencieux). Avec cette inclusion, fort discutable (les infarctus silencieux ne devant pas être enregistrés en cours d’étude), le RR devient non significatif : 1,27 (IC à 95% de 0,94 à 1,71 ; p=0,12).

Uchino et coll. (8) publient en ce début d’année 2012 une méta-analyse de toutes les RCTs concernant le dabigatran, dans les différentes indications, et mentionnant les événements coronariens (infarctus du myocarde ou Syndrome Coronarien Aigu (SCA)), sans recherche exhaustive cependant. Ils analysent la qualité méthodologique des études (score de Jadad) et en tiennent compte pour leur méta-analyse. Ils recherchent l’hétérogénéité et un biais de publication qui sont absents. Pour cette méta-analyse, le dabigatran versus comparateur (warfarine (FA), énoxaparine (post chirurgie orthopédique) et placebo (SCA)) augmente le risque de survenue d’infarctus du myocarde ou de SCA : OR 1,33 (IC à 95% de 1,03 à 1,71, p=0,03), ce qui correspond à une différence absolue faible (de 0,14 à 0,17%). Les chiffres sont à la limite de la signification statistique en tenant compte des données révisées de l’étude RE-LY qui pèse le plus lourd dans la méta-analyse (18 113 sujets sur les 30 514 (59%) et 74% des événements pour ce critère). La différence ne peut être attribuée à un cotraitement par aspirine, semblable dans les 2 groupes.

Conclusion

Cette méta-analyse, faute de données complémentaires publiées suffisantes, ne permet pas de conclusion plus solide que celle établie après la publication originale de l’étude RE-LY : un risque accru de survenue d’infarctus du myocarde ou de syndrome coronarien aigu sous dabigatran est probable, à mettre en balance (avec les autres effets indésirables) avec le bénéfice potentiel.

Références

1. Chevalier P. Post PTH : apixaban après rivaroxaban et dabigatran. Minerva online 28/05/2011.
2. Chevalier P. FA et nouvel anticoagulant oral : le rivaroxaban utile ? MinervaF 2011;10(9):106-7.
3. Chevalier P. FA et nouveaux anticoagulants oraux : l’apixaban. Minerva online 28/10/211.
4. Chevalier P. Dabigatran versus warfarine en cas de fibrillation auriculaire. MinervaF 2010;9(6):74-5.
5. Jacobs JM, Stessman J. Dabigatran: do we have sufficient data? [Comment] Arch Intern Med 2012; 172:403-4.
6. Connolly SJ, Ezekowitz MD, S. Yusuf, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
7. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; RE-LY Investigators. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363:1875-6.
8. Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events. Arch Intern Med 2012;172:397-402.