Tekst onder de verantwoordelijkheid van de Franstalige redactie

De nieuwe orale anticoagulantia vormen het onderwerp van talrijke publicaties. Minerva publiceerde al duidingen over de acute behandeling en de initiële preventieve behandeling van veneuze trombo-embolie (VTE) met rivaroxaban (EINSTEIN-studie (1,2)) en met dabigatran (RE-COVER-studie (3,4)).

Een recidief van trombo-embolie komt frequent voor na het stopzetten van de anticoagulatiebehandeling: bij de opvolging van cohortes over 2 tot 8 jaar zijn cumulatieve incidenties vermeld die variëren van 19 tot 30% (5). Bij patiënten zonder reversibele risicofactoren zijn incidenties vastgesteld van 6 tot 10% per jaar (6) of van 40% na 5 jaar (7)

Verschillende recente studies onderzochten het nut van een preventieve langetermijnbehandeling na de aanbevolen initiële behandelingsperiode (dikwijls 6 tot 12 maanden) voor veneuze trombo-embolie. Deze studies zijn besproken in Minerva en evalueerden het effect van rivaroxaban (EINSTEIN-extension (1,2)), apixaban (AMPLIFY-extent (8,9)) of aspirine (ASPIRE en WARFASA (10,11)).

Begin 2013 publiceerde de N Engl J Med de resultaten van 2 RCT’s over het effect op lange termijn van dabigatran na de initiële anticoagulatiebehandeling (12).

De eerste studie is de RE-MEDY-studie waarbij 1 430 patiënten tweemaal per dag 150 mg dabigatran kregen en 1 426 patiënten warfarine (streef INR 2-3) gedurende 6 tot 34 maanden. De onderzoekers kozen als primaire uitkomstmaat recidief van symptomatische en gedocumenteerde VTE of overlijden door VTE. Voor deze uitkomstmaat was dabigatran niet inferieur aan warfarine (HR 1,44; 95% BI van 0,78 tot 2,64, p=0,01). De non-inferioriteitsmarge was vastgelegd op 2,85. Dat is een nogal brede marge en we kunnen ons afvragen of deze klinisch wel relevant is. De veronderstelling dat de werkzaamheid van het vergelijkend product (warfarine) in deze RCT overeenkomt met de werkzaamheid van warfarine in de studies die als referentie dienden voor het berekenen van de non-inferioriteitsmarge, lijkt ook niet gegarandeerd. Hierdoor is de non-inferioriteit van dabigatran nog niet bevestigd (13). De resultaten van de eerste uitkomstmaat voor veiligheid, namelijk majeure bloedingen, verschilden niet significant tussen warfarine en dabigatran. In de dabigatrangroep waren er wel significant minder majeure en klinisch relevante bloedingen (samengestelde tweede uitkomstmaat voor veiligheid). Net zoals in de RE-LY-studie was het aantal patiënten met acuut coronair syndroom significant hoger in de dabigatrangroep.

De tweede RCT is de RE-SONATE-studie waarbij 681 patiënten tweemaal per dag 150 mg dabigatran kregen en 662 patiënten placebo gedurende 18 maanden. Voor dezelfde primaire uitkomstmaat van werkzaamheid was dabigatran werkzamer dan placebo (HR 0,08; 95% BI van 0,02 tot 0,25; p<0,001). In de dabigatrangroep traden er meer majeure bloedingen en majeure of klinisch relevante bloedingen op dan in de placebogroep. Voor acuut coronair syndroom was er geen verschil tussen beide groepen (1 patiënt in elke studie-arm).

De patiënten in deze studies met de nieuwe orale anticoagulantia zijn gemiddeld jonger (56 jaar), hebben minder co-morbiditeit en een geringer bloedingsrisico dan de patiënten die we zien in de dagelijkse praktijk. Bovendien was er bij deze patiënten geen duidelijke indicatie om de anticoagulatiebehandeling verder te zetten (zoals dat wel het geval is bij patiënten met kanker, antifosfolipidensyndroom of recidief van veneuze trombo-embolie) (14).

Het voordeel van de nieuwe orale anticoagulantia voor de secundaire preventie van veneuze trombo-embolie moet nog aangetoond worden in een directe vergelijking van deze geneesmiddelen onderling of versus aspirine. Voor de nieuwe orale anticoagulantia is er momenteel nog steeds geen antidoot beschikbaar.

Besluit

Het verderzetten van dabigatran voor de preventie van recidiverende trombo-embolie na een initiële anticoagulatiebehandeling heeft een gunstiger effect dan placebo, evenwel ten koste van meer bloedingen. De non-inferioriteit op het vlak van werkzaamheid ten opzichte van warfarine moet nog bevestigd worden.

Referenties

1. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:2499-510
2. Chevalier P. Rivaroxaban voor diepe veneuze trombo-embolie? Minerva 2011;10(3):36-7.
3. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al; RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361:2342-52.
4. Chevalier P. Dabigatran voor veneuze trombo-embolie. Minerva online 28/08/2010.
5. Middeldorp S. Duration of anticoagulation for venous thromboembolism. [Editorial] BMJ 2011;342:d2758.
6. Becattini C, Agnelli G, Schenone A, et al; WARFASA Investigators. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med 2012;366:1959-67.
7. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism: a prospective cohort study in 1,626 patients. Haematologica 2007;92:199-205.
8. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al, AMPLIFY-EXT Investigators. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:699-708.
9. Chevalier P. Secundaire preventie van veneuze trombo-embolie: langetermijnbehandeling met apixaban? Minerva online 28/04/2013.
10. Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, et al; ASPIRE Investigators. Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2012;367:1979-87.
11. Larock AS, Spinewine A. Is aspirine nuttig voor de secundaire preventie van veneuze trombo-embolie? Minerva 2013;12(5):54-5.
12. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al; RE-MEDY Trial Investigators; RE-SONATE Trials Investigators. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:709-18.
13. Chevaler P. Non-inferioriteitsmarges. Minerva 2013;12(5):64.
14. Connors JM. Extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:767-9.