Minerva besprak reeds verschillende RCT’s en meta-analyses over het nut om verschillende inhalatiegeneesmiddelen te combineren voor de behandeling van matige tot ernstige COPD.

Bij patiënten die reeds tiotropium namen, had het toevoegen van een tweede bronchodilator en een inhalatiecorticosteroïd geen effect heeft op het aantal exacerbaties  (1,2).

Een systematisch literatuuronderzoek (2007) bevestigde dat de bewezen winst zich beperkt tot symptomatische patiënten (dyspnoe, frequente exacerbaties) met een FEV1 van minstens <60% (meestal <50%). De literatuur toont geen verschil aan in winst tussen tiotropium, langwerkende bèta-2-mimetica of inhalatiecorticosteroïden die voor deze indicatie afzonderlijk gebruikt kunnen worden. De meerwaarde van het combineren van de geneesmiddelen ten opzichte van de monotherapie was gering of nihil (3,4).

Bij patiënten met ernstige tot zeer ernstige COPD was er geen verschil in effect tussen de combinatie van langwerkende bèta-2-mimetica (salmeterol) + inhalatiecorticosteroïden (fluticason) versus alleen tiotropium (RCT 2008) (5,6).

De resultaten van een netwerkmeta-analyse (2009) bevestigden dat de verschillende inhalatietherapieën en de associaties ervan onderling niet verschilden op het vlak van preventie van exacerbaties, behalve eventueel bij een ESW ≤40%. Bij een ESW ≤40% waren langwerkende anticholinergica, inhalatiecorticosteroïden en de associatie van inhalatiecorticosteroïden + langwerkende bèta-2-mimetica effectiever dan langwerkende bèta-2-mimetica in monotherapie (7,8).

In een nieuw systematisch literatuuroverzicht (2010) wilden de auteurs exact het nut onderzoeken van verschillende combinatiebehandelingen versus monotherapie (9): men evalueerde tritherapie (langwerkende anticholinergica + langwerkende bèta-2-mimetica + inhalatiecorticosteroïden) versus dubbele bronchodilatatie (langwerkende anticholinergica + langwerkende bèta-2-mimetica of regelmatig gebruik van kortwerkend anticholinergicum + langwerkende bèta-2-mimetica) versus de associatie (langwerkende bèta-2-mimetica + inhalatiecorticosteroïden) en versus monotherapie. Slechts vier RCT’s onderzochten het effect van een tritherapie versus een andere inhalatiebehandeling bij patiënten met matige tot ernstige COPD (in één RCT met zeer ernstige COPD). De studiepopulaties waren heterogeen: de FEV1 varieerde van 25 tot 70% van de voorspelde waarde. Ook de uitkomstmaten verschilden naargelang de studies.

Er was onvoldoende bewijs om na te gaan of een triptherapie effectiever is dan dubbele bronchodilatatie of  een combinatiebehandeling. In vergelijking met monotherapie (tiotropium) verminderde de tritherapie het aantal hospitalisaties ten gevolge  van exacerbaties. Voor de frequentie van exacerbaties over het algemeen konden de auteurs geen besluiten formuleren. Alle gecombineerde behandelingen verbeterden de kwaliteit van leven in vergelijking met tiotropium in monotherapie. De tritherapie en de combinatiebehandeling hadden meer effect op de FEV1 dan alleen tiotropium. Bij de combinatiebehandeling verhoogde het risico van pneumonie, een ongewenst effect van inhalatiecorticosteroïden waar Minerva reeds op wees (10).

De auteurs besluiten dat de gegevens niet volstaan om te besluiten dat de tritherapie superieur is aan de dubbele bronchodilatatie (langwerkende bèta-2-mimetia + langwerkende anticholinergica) of aan de combinatie van langwerkende bèta-2-mimetica met inhalatiecorticosteroïden. De tritherapie is wel superieur aan tiotropium in monotherapie, met een incrementele kostenbatenverhouding geschat op ongeveer 84 000 euro per QALY. Als grenswaarde wordt in België vaak een cijfer van 30 000 euro vooropgesteld.

Besluit

De resultaten van dit nieuwe literatuuronderzoek tonen aan dat een tritherapie met langwerkende bèta-2-mimetica, inhalatiecorticosteroïden en tiotropium voor sommige uitkomstmaten effectiever is dan alleen tiotropium. Voor het effect op het aantal exacerbaties in het algemeen volstaan de gegevens niet om besluiten te kunnen formuleren. De keuze in de richtlijnen om matige tot ernstige COPD initieel te behandelen met een monotherapie van inhalatiecorticosteroïden, langwerkende bèta-2-mimetica of van tiotropium wordt dus op basis van deze RCT niet in vraag gesteld.

Referenties

1. Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease. A randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:545-55.
2. Sturtewagen JP. Combinatie van tiotropium en fluticason-salmeterol: geen meerwaarde bij COPD. Minerva 2007;6(7):106-7.
3. Wilt TJ, Niewoehner D, MacDonald R, Kane RL. Management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review for a clinical practice guideline. Ann Intern Med 2007;147:639-53.
4. Chevalier P. De rol van inhalatiemedicatie bij de behandeling van stabiele COPD. Minerva 2008;7(2):18-9.
5. Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, et al; INSPIRE Investigators. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:19-26.
6. Chevalier P. COPD: LABA plus inhalatiecorticosteroïden of tiotropium? Minerva 2008;7(2):20-1.
7. Puhan MA, Bachmann LM, Kleijnen J, et al. Inhaled drugs to reduce exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a network meta-analysis. BMC Med 2009;7:2.
8. Chevalier P. COPD: welke inhalatietherapie? Minerva 2009;8(7):103.
9. Gaebel K, Blackhouse G, Robertson D, et al. Triple Therapy for Moderate-to-Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease [Internet]. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; May 2010 (CADTH technology report; no. 127).
10. Chevalier P. COPD: inhalatiecorticosteroïden en pneumonie. Minerva 2010;9(2):24.