Hoewel aan het nut van inhalatiecorticosteroïden voor de behandeling van COPD kan worden getwijfeld (1-2) worden deze zeer veel gebruikt, o.a. in navolging van de GOLD-richtlijnen (3). In 2007 wees Rabe in een editoriaal (4) op het verhoogde risico van pneumonie bij COPD-patiënten die behandeld werden met inhalatiecorticosteroïden (in dit geval met fluticason) versus placebo: relatief risico van 0,64 (5) bij een heranalyse van de resultaten van de TORCH-studie (6). Ook in de INSPIRE-studie (7) bleek het risico van pneumonie groter te zijn bij de gebruikers van de combinatie salmeterol/fluticason dan bij de gebruikers van tiotropium: RR van 94% (8). Singh et al. besloten in een meta-analyse van 18 RCT’s van wisselende methodologische kwaliteit dat het gebruik van inhalatiecorticosteroïden bij COPD het risico van pneumonie kan verhogen in vergelijking met een behandeling zonder inhalatiecorticosteroïden (9). De meta-analyse van Sin et al. op individuele patiëntgegevens besloot dat het risico van pneumonie niet toenam bij gebruik van budesonide (10). Bij de bespreking van deze meta-analyse in Minerva stelden we de betrouwbaarheid van deze conclusie in vraag (11).

Sharafkhaneh et al. publiceerden in 2012 een RCT die 2 doses van de associatie budesonide/formoterol (320/9 µg en 160/9 µg twee maal per dag) vergeleek met alleen formoterol (9 µg twee maal per dag) (12). De incidentie van pneumonie over 12 maanden bedroeg respectievelijk 6,4%, 4,7% en 2,7%: een significant relatief risico versus alleen formoterol van 2,3 (95% BI van 1,2 tot 4,7) voor de dosis van 2 x 320 µg, maar een niet-significant relatief risico van 1,7 (95% van 0,8 tot 3,6) voor de dosis van 2 x 160 µg.

In een Zweeds, observationeel, retrospectief, gematcht cohortonderzoek bij COPD-patiënten toonden Janson et al. een significant hogere incidentie van pneumonie aan met de combinatie fluticason/salmeterol dan met de combinatie budesonide/formoterol: RR 1,73 met 95% BI van 1,57 tot 1, 90 en p<0,0001 en een NNH van 23 (95% BI van 18 tot 37) (13). De toename van het risico van pneumonie was onafhankelijk van antecedenten van pneumonie vóór de start van de studie en niet gerelateerd aan de dosis inhalatiecorticosteroïden. De auteurs volgden 2 groepen op van telkens 2734 patiënten, gematcht volgens de propensityscore. Een dergelijke matching in observationeel onderzoek heeft echter zijn beperkingen: hoezeer men ook probeert om de patiënten uit de 2 verschillende onderzoeksgroepen te matchen, rekening houdende met verschillende variabelen, toch kunnen ongekende confounders de resultaten beïnvloeden. Zo ook in dit onderzoek. De nauwkeurigheid van de diagnose van COPD kon niet in alle gevallen met zekerheid worden vastgesteld. De diagnose van pneumonie was gebaseerd op klinische criteria, zonder rekening te houden met de ernst, de radiologische bevindingen of de resultaten van het klinisch biologisch onderzoek.

De auteurs maken zich sterk dat er geen sprake was van bias bij de selectie van de patiënten voor dit onderzoek. De selectie van de patiënten met een diagnose van COPD die gesteld is in de eerste lijn, zonder exclusie van patiënten op basis van co-morbiditeit, leeftijd, bijkomende behandelingen of vorm van ziekteverzekering, wordt als een pluspunt aanzien. Door gebruik te maken van individuele identificatienummers was het mogelijk om de patiënt te volgen over het hele verloop van diens behandeling en over een langere tijd (gemiddeld 3 jaar).

De producent van de combinatie formoterol/budesonide financierde het onderzoek en kwam ook tussen bij de gegevensverzameling, de gegevensverwerking, de interpretatie van de gegevens en de redactie van het manuscript.

Suissa et al. publiceerden in 2013 een onafhankelijk, genest case-control onderzoek bij een cohort van 163 514 COPD-patiënten (14). Ze onderzochten het relatieve risico van ernstige pneumonie door gebruik van inhalatiecorticosteroïden, na correctie voor leeftijd, geslacht, ernst van de respiratoire aandoening en co-morbiditeit. Ook hier bleek dat het gebruik van inhalatiecorticosteroïden het risico van pneumonie verhoogde: zowel voor budesonide (RR 1,17; 95% BI van 1,09 tot 1,26) als voor fluticason (RR 2,01; 95% BI van 1,93 tot 2,10). Het risico bleek groter met fluticason dan met budesonide. Ook hier lijkt het risico dosisgebonden, maar af te nemen bij het stoppen van de behandeling om na 6 maanden te verdwijnen. 

Besluit

Dit observationeel onderzoek over 3 jaar bevestigt het hoger risico van pneumonie bij de associatie van een inhalatiecorticosteroïd aan een bèta-2-mimeticum voor de behandeling van COPD. Het risico lijkt hoger met fluticason dan met budesonide.

Referenties

1. Postma DS, Calverley P. Inhaled corticosteroids in COPD: a case in favour. Eur Respir J 2009;34:10-2
2. Suissa S.  Barnes PJ. Inhaled corticosteroids in COPD: a case against. Eur Respir J 2009;34:13-6.
3. The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). www.goldcopd.org
4. Rabe KF. Treating COPD - the TORCH-trial, P values, and the Dodo. N Engl J Med 2007;356:851-4.
5. Crim C, Calverley PM, Anderson JA, et al. Pneumonia risk in COPD patients receiving inhaled corticosteroids alone or in combination: TORCH study results. Eur Resp J 2009;34:641-7.
6. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al; TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007;356:775-89.
7. Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, et al; INSPIRE investigators. The prevention of COPD exacerbations by salmeterol/fluticasone proprionate or tiotropium bromide. Am J Resp Crit Care Med 2008;177:19-26.
8. Calverely PM, Stockley RA, Seemungal TA, et al; Investigating New Standards for Prophylaxis in Reduction of Exacerbations (INSPIRE) Investigators. Reported pneumonia in patients with COPD: findings from the INSPIRE study. Chest 2011;19:505-12.
9. Singh S, Amin AV, Loke YK. Long-term use of inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Arch Intern Med 2009;169:219-29.
10. Sin DD, Tashkin D, Zhang X, et al. Budesonide and the risk of pneumonia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2009;374:712-9.
11. Chevalier P. COPD: inhalatiecorticosteroïden en pneumonie. Minerva 2010;9(2):24.
12. Sharafkhaneh A, Southard JG, Goldman M, et al. Effect of budesonide/formoterol pMDI on COPD exacerbations: a double-blind, randomized study. Respir Med 2012;106:257–68.
13. Janson C, Larsson K, Lisspers KH, et al. Pneumonia and pneumonia related mortality in patients with COPD treated with fixed combinations of inhaled corticosteroid and long acting β2 agonist: observational matched cohort study (PATHOS). BMJ 2013;346:f3306.
14. Suissa S, Patenaude V, Lapi F, et al. Inhaled corticosteroids in COPD and the risk of serious pneumonia. Thorax 2013;68:1029-36.