De nieuwe orale anticoagulantia zijn onder meer geëvalueerd op het vlak van hun werkzaamheid versus enoxaparine voor de preventie van trombo-embolische gebeurtenissen na een majeure orthopedische ingreep (totale heupprothese - THP, totale knieprothese - TKP). Minerva besprak vroeger reeds enkele resultaten van RCT’s met rivaroxaban 10 mg voor deze indicatie (1). Er verschenen tot nu vier RECORD-studies: de eerste post THP (2), de tweede post THP maar met een inadequate vergelijking (rivaroxaban 31 tot 39 dagen versus enoxaparine 10 tot 14 dagen) (3), de derde post TKP (4) in detail besproken in Minerva (1) en ten slotte de vierde post TKP met vergelijking van een dosis die in Europa niet beschikbaar is (enoxaparine twee maal 30 mg per dag (5).

Minerva publiceerde ook een duiding van een meta-analyse van onvoldoende methodologische kwaliteit (6,7). In deze meta-analyse voegden de auteurs de resulaten van de vier RECORD-studie samen met deze van vier andere RCT’s (waaronder één open studie). We besloten dat deze meta-analyse geen bijkomende wetenschappelijke onderbouwing aanbracht over rivaroxaban voor deze indicatie: geen potentiële meerwaarde ten opzichte van enoxaparine als preventie bij post totale knieprothese en afwezigheid van betrouwbaar bewijs bij post totale heupprothese, met twijfels over de bloedingsrisico’s.

Loke et al. publiceerden in 2011 een nieuwe meta-analyse van goede methodologische kwaliteit (8). Voor de analyse gebruikten ze het random effects model en ze includeerden alleen dubbelblinde RCT’s met dezelfde behandelingsduur in de twee onderzoeksgroepen (rivaroxaban en enoxaparine). Het ging telkens om patiënten na een orthopedische ingreep. De primaire uitkomstmaat was een samengesteld eindpunt van alle diepe veneuze trombosen, niet-fataal longembool en globale mortaliteit). Bij de meta-analyse van de RCT’s met rivoraxaban versus enoxaparine (n=11 009 patiënten) verminderde rivaroxaban significant het risico van veneuze trombo-embolieën (RR 0,56; 95% BI van 0,43 tot 0,73; p<0,0001; I² =54%). De heterogeniteit was matig en door een tekort aan power konden de auteurs geen conclusies trekken over de preventie van ernstige, klinisch relevante gebeurtenissen (symptomatische veneuze trombose, longembool, mortaliteit, ernstige bloedingen). Een statistisch significant voordeel voor asymptomatische veneuze trombosen is klinisch niet erg relevant. Er is een tendens voor meer bloedingen (majeure en klinisch relevante) met rivaroxaban ten opzichte van enoxaparine (RR 1,26; 95% BI van 0,94 tot 1,69; I² =28%).

Voor de evaluatie van dabigatran versus enoxaparine groepeerden Loke et al. de resultaten van drie RCT’s (twee post TKP en één post THP, n=8 209) met dezelfde eindpunten. Dabigatran verminderde niet significant het risico van veneuze trombo-embolieën (RR 1,12; 95% BI van 0,97 tot 1,29; p=0,12; I² =41%) en de bloedingsrisico’s waren even hoog (RR 1,10; 95% BI van 0,90 tot 1,35; I² =3%).

Op basis van een een goed beschreven, correcte methodologie, vergeleken de auteurs de twee orale anticoagulantia indirect met elkaar: rivaroxaban was superieur aan dabigatran op het vlak van werkzaamheid (RR 0,50; 95% BI van 0,37 tot 0,68) maar heeft mogelijk een verhoogd bloedingsrisico (RR 1,14; 95% BI van 0,80 tot 1,64). De vastgestelde verschillen kunnen mogelijk te wijten zijn aan een andere antitrombotische werking van beide geneesmiddelen in het coagulatieproces of aan hun grote verschil in biologische beschikbaarheid.

Besluit

Dabigatran is niet effectiever dan enoxaparine voor de preventie van trombo-embolische gebeurtenissen na een majeure chirurgische ingreep en heeft evenveel bloedingsrisico’s. Rivaroxaban is alleen effectiever dan enoxaparine indien men de asymptomatische diepe veneuze trombosen opneemt in de primaire uitkomstmaat en heeft mogelijk een groter bloedingsrisico.

Referenties

1. Chevalier P. Na majeure electieve orthopedische ingreep: eerder rivaroxaban dan een heparine met laag moleculair gewicht? Minerva 2008;7(10):148-9.
2. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al; RECORD1 Study Group. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2765-75.
3. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al; RECORD2 Investigators. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008;372:31-9.
4. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al; RECORD3 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008;26;358:2776-86.
5. Turpie AG, Lassen MR, Davidson BL, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thrombophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomized trial. Lancet 2009;373:1673-80.
6. Chevalier P. Rivaroxaban na electieve totale heup- of knieprothese? (vervolg). Minerva online 28/03/2011.
7. Cao YB, Zhang JD, Shen H, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thrombophylaxis after Total hip or knee arthroplasty: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Clin Pharmacol 2010 doi
8. Loke YK, Kwok CS. Dabigatran and rivaroxaban for prevention of venous thromboembolism – systematic review and adjusted indirect comparison. J Clin Pharm Ther 2011;36:111-24.