De RALES-studie kon aantonen dat bij patiënten met ernstig chronisch hartfalen (NYHA-klasse III en IV), een creatininespiegel lager 2,5 mg/dl en een normale kaliëmie, een lage dosis spironolacton toegevoegd aan een behandeling met een lisdiureticum en een ACE-inhibitor, voor de totale mortaliteit uitkwam op een relatief risico van 0,70 (95% BI van 0,60 tot 0,82, p<0,001) (1,2). In de jaren die volgden op de publicatie verschenen verschillende studies die waarschuwden voor een te enthousiast opstarten van spironolacton bij patiënten met chronisch hartfalen (3-5). Een Canadees observationeel onderzoek kon aantonen dat na 1999 (publicatiedatum van de RALES-studie), het aantal voorschriften van spironolacton bij patiënten die reeds een ACE-inhibitor namen voor chronisch hartfalen, toenam met een factor 4,3. De mortaliteit ten gevolge van hyperkaliëmie steeg in dezelfde periode van 0,3‰ tot 2,0‰ (p<0,001). Het voorschrijven van spironolacton zonder rekening te houden met de restricties van een gecontroleerde studie had duidelijk negatieve gevolgen (6,7).

Een recente meta-analyse onderzocht de doeltreffendheid van aldosteronremmers bij patiënten met linkerventrikeldisfunctie (8).

Deze meta-analyse is van zeer goede kwaliteit. De zoektocht gebeurde zeer uitgebreid: zonder taalrestrictie, enkel placebogecontroleerde RCT’s of vergelijkingen met een andere behandeling, selectie door twee onafhankelijke onderzoekers, uitzuiveren van dubbele studiepopulaties. Uiteindelijk werden 19 studies (n=10 807) geïncludeerd in de meta-analyse. Drie studies hadden een Jadad-score van 5, vijf een score van 4, zeven 3 en vijf een score ≥2. De funnel plot bracht geen publicatiebias aan het licht. Drie aldosteronremmers werden getoetst: spironolacton (N=13), eplerenon (N=2) en canrenoaat (N=3). Eén studie combineerde spironolacton met eplerenon. Eplerenon is ook in België beschikbaar, maar niet terugbetaald. Door het gebruik van aldosteronremmers daalde de totale mortaliteit met 20% (RR 0,80, 95% BI van 0,74 tot 0,87, I2=0). Wanneer men enkel de gegevens samenbracht van de studies bij patiënten met chronisch hartfalen (N=14), daalde de totale mortaliteit met 25% (RR 0,75, 95% BI van 0,67 tot 0,84, I2=0). Bij dezelfde oefening maar dan na acuut myocardinfarct, stelde men 15% reductie vast van de totale mortaliteit (RR 0,85, 95% BI van 0,76 tot 0,95, I2=0). Een afname van het aantal hospitalisaties kwam alleen voor in de studies bij patiënten met chronisch hartfalen. Er gebeurde eveneens een sensitiviteitsanalyse die aantoonde dat de mortaliteitsdaling zich alleen voordeed in studies die langer duurden dan twaalf maanden (728 van 2 258 patiënten stierven). De studies met een korte studieduur konden dit niet aantonen, in tegenstelling tot de twee studies (1,9) met een langere looptijd waar men ook een vroegtijdig voordeel vaststelde. De exclusie van twee studies waar men alleen beschikte over beperkte gegevens, beïnvloedde de resultaten niet. Het jaar van publicatie of van inclusie beïnvloedde evenmin de resultaten. De rekrutering van patiënten spreidde zich over één decade. De basisbehandeling van deze patiënten wijzigde in die periode. Men vond weinig gegevens over patiënten met diastolisch hartfalen of een minder ernstige vorm van hartfalen. In de RALES- en de EPHESUS-studies stelde men vergeleken met placebo een hyperkaliëmie vast van >6 mmol/l respectievelijk van 1 en 1,6%. Een recente RCT toonde eveneens een totale daling aan van de mortaliteit met eplerenon bij patiënten met chronisch hartfalen en NYHA-klasse II (10).

Besluit

Deze meta-analyse van zeer goede kwaliteit toont aan dat toevoegen van spironolacton, eplerenon of canrenoaat aan de basisbehandeling van  patiënten met ernstig chronisch hartfalen of met een linkerventrikeldisfunctie na een hartinfarct, een daling van de totale mortaliteit van 20% voor gevolg heeft. Het opstarten van deze medicatie gebeurt bij nauwkeurig geselecteerde patiënten waarbij de nierfunctie en de kaliëmie het opstarten en het verder optitreren van de dosis bepalen.

Referenties

1. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;341:709-17.
2. Lemiengre M. Spironolacton en hartfalen. Minerva 2000;29(7):322-6.
3. Schepkens H, Vanbolder R, Billiouw JM, Lameire N. Life threatening hyperkalaemia during combined therapy with ACE inhibitors and spironolactone: an analysis of 25 cases. Am J Med 2001;110:438-41.
4. Svenson M, Gustafsson F, Galatius S, et al. Hyperkalaemia and impaired renal function in patients taking spironolactone for congestive heart failure: retrospective study. BMJ 2003;327:1141-2.
5. Wrenger E, Müller R, Moesenthin M, et al. Interaction of spironolactone with ACE inhibitors or angiotensin receptor blockers: analysis of 44 cases. BMJ 2003;327:147-9.
6. Bozkurt B, Agoston I, Knowlton AA. Complications of inappropriate use of spironolactone in heart failure: when an old medicine spirals out of new guidelines. J Am Coll Cardiol 2003;41:211-4.
7. Lemiengre M. Is Minerva lezen schadelijk voor de volksgezondheid? Minerva 2005;4(5):69.
8. Ezekowitz JA, McAlister FA. Aldosterone blockade and left ventricular dysfunction: a systematic review of randomized clinical trials. Eur Heart J 2009;30:469-77.
9. Pitt B, Remme WJ, Zannad F, et al; Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction.N Engl J Med 2003;348:1309-21.
10. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al; EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11-21.