Het nut van leukotrieenreceptorantagonisten bij patiënten met astma kwam al herhaaldelijk aan bod in Minerva. In 2010 publiceerden we een korte bespreking van een RCT over het nut van montelukast versus placebo voor de behandeling van een acute astma-aanval bij kinderen die hiervoor systemische corticosteroïden toegediend kregen (1,2). We besloten dat montelukast klinisch niet nuttiger is dan placebo.

Voor de behandeling van chronisch astma met leukotrieenreceptorantagonisten zijn er verschillende opties te evalueren.

1. Leukotrieenreceptorantagonisten in monotherapie

In 2005 besprak Minerva een meta-analyse die het nut van inhalatiecorticosteroïden vergeleek met leukotrieenreceptorantagonisten voor de onderhoudsbehandeling van astma (3,4). De meta-analyse includeerde 13 studies waarvan 1 bij kinderen. We besloten dat leukotrieenreceptorantagonisten geen alternatief lijken voor inhalatiecorticosteroïden als onderhoudsbehandeling van mild tot matig persisterend astma.

De Cochrane Collaboration publiceerde in 2012 een update van deze meta-analyse (5). De auteurs bevestigden dat inhalatiecorticosteroïden superieur zijn aan leukotrieenreceptorantagonisten bij volwassenen en kinderen met persisterend astma.

Besluit

In monotherapie blijven inhalatiecorticosteroïden de eerste keuze boven leukotrieenreceptorantagonisten voor de behandeling van persisterend astma.

2. Leukotrieenreceptorantagonisten toegevoegd aan inhalatiecorticosteroïden

In 2003 publiceerde Minerva de bespreking van een RCT over de toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten aan inhalatiecorticosteroïden bij patiënten met chronisch persisterend astma (6,7). We besloten dat er onvoldoende bewijs is voor het nut van leukotrieenreceptorantagonisten als additionele behandeling aan inhalatiecorticosteroïden.

In een systematische review van de Cochrane Collaboration (2017) evalueerden de auteurs de resultaten van 37 RCT’s bij volwassenen en adolescenten (minstens 12 jaar oud) met astma en een stabiele onderhoudsdosis inhalatiecorticosteroïden (8). Ze vergeleken 3 interventies: 1/ toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten aan inhalatiecorticosteroïden versus inhalatiecorticosteroïden aan dezelfde onderhoudsdosis; 2/ toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten aan inhalatiecorticosteroïden versus een hogere dosis inhalatiecorticosteroïden; 3/ toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten aan inhalatiecorticosteroïden maar met geleidelijke afbouw van de dosis inhalatiecorticosteroïden versus alleen geleidelijke afbouw van de dosis inhalatiecorticosteroïden. De studies includeerden patiënten met mild tot matig astma en evalueerden montelukast (N=24), zafirlukast (N=11) en pranlukast (N=2) :

a. Toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten aan inhalatiecorticosteroïden versus inhalatiecorticosteroïden aan dezelfde onderhoudsdosis.

• Voor deze vergelijking kwamen 10 RCT’s in aanmerking met 2 364 volwassenen en adolescenten.
• De toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten aan inhalatiecorticosteroïden verminderde het aantal patiënten met exacerbaties die orale corticosteroïden vereisten met 50%: RR van 0,50 (95% BI van 0,29 tot 0,86); NNT over 6 tot 16 weken van 22 (95% BI van 16 tot 75). De meeste longfunctietesten en symptomen van astma verbeterden door de toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten. Op het vlak van ongewenste effecten stelden de auteurs geen significante verschillen vast.

b. Toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten aan inhalatiecorticosteroïden versus een hogere dosis inhalatiecorticosteroïden

• 8 RCT’s kwamen in aanmerking met 2 008 volwassenen en adolescenten.
• De toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten aan inhalatiecorticosteroïden leidde niet tot een statistisch significant verschil in het aantal patiënten met exacerbaties die orale corticosteroïden vereisten. Ook voor ongewenste effecten, longfunctietesten en symptomen van astma stelden de auteurs geen significante verschillen vast tussen beide onderzoeksgroepen.

c. Toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten aan inhalatiecorticosteroïden met geleidelijke afbouw van de dosis versus alleen geleidelijke afbouw van de dosis inhalatiecorticosteroïden

• Voor deze vergelijking kwamen 7 RCT’s in aanmerking met 1 150 volwassenen en adolescenten.
• De auteurs stelden geen statistisch significant verschil vast tussen beide onderzoeksgroepen in verandering van de dosis inhalatiecorticosteroïden versus de aanvangsdosis, in aantal patiënten met exacerbaties die orale corticosteroïden vereisten en in eender welk ongewenst effect. Ernstige ongewenste effecten kwamen wel meer voor in de groep met toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten (RR van 2,44; 95% BI van 1,52 tot 3,92).

Besluit

Bij volwassenen en adolescenten met persisterend astma dat onvoldoende onder controle is met het dagelijkse gebruik van inhalatiecorticosteroïden heeft de toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten aan inhalatiecorticosteroïden een gunstiger effect dan dezelfde dosis inhalatiecorticosteroïden in monotherapie. Er is geen bewijs dat de toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten aan inhalatiecorticosteroïden inferieur, gelijk of superieur is aan een hogere dosis inhalatiecorticosteroïden in monotherapie. Er is ook geen bewijs (geringe bewijskracht) dat toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten aan inhalatiecorticosteroïden een corticosteroïdsparend effect hebben.

3. Toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten aan inhalatiecorticosteroïden versus toevoeging van langwerkende bèta-2-mimetica

In 2005 publiceerde Minerva de bespreking van een RCT over de toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten of langwerkende bèta-2-mimetica aan een lage dosis inhalatiecorticosteroïden (fluticason) (9,10). Bij patiënten met chronisch astma en persisterende klachten leidde de toevoeging van een leukotrieenreceptorantagonist (montelukast) tot evenveel exacerbaties als de toevoeging van een langwerkend bèta-2-mimeticum (salmeterol).

In 2007 gaf Minerva commentaar op een meta-analyse van de Cochrane Collaboration over de toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten of langwerkende bèta-2-mimetica aan inhalatiecorticosteroïden bij patiënten met chronisch astma (11,12). De toevoeging van langwerkende bèta-2-mimetica was effectiever dan de toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten voor de behandeling van matig astma die onvoldoende onder controle is met alleen inhalatiecorticosteroïden.

De Cochrane Collaboration publiceerde in 2014 een update van deze meta-analyse (13). Bij volwassenen met astma die onvoldoende onder controle is met alleen inhalatiecorticosteroïden (meestal aan een lage dosis) is de toevoeging van langwerkende bèta-2-mimetica matig effectiever dan de toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten voor de vermindering van het aantal exacerbaties die orale corticosteroïden vereisen, voor de verbetering van longfunctie en in mindere mate voor het gebruik van noodmedicatie, de verbetering van de astmasymptomen en de kwaliteit van leven.

Besluit

De toevoeging van een langwerkend bèta-2-mimeticum aan een inhalatiecorticosteroïd is effectiever dan de toevoeging van een leukotrieenreceptorantagonist voor de behandeling van volwassenen met astma die onvoldoende onder controle is met alleen inhalatiecorticosteroïden (meestal aan een lage dosis).

Voor de praktijk

De GINA-richtlijn wordt vaak geciteerd als referentiepunt (14). Deze richtlijn geeft een beperkte plaats aan de leukotrieenreceptorantagonisten. De leukotrieenreceptorantagonisten worden niet vermeld als medicamenteuze optie bij een astma-aanval, maar als secundaire behandelingsoptie voor het onder controle houden van astma: leukotrieenreceptorantagonisten zijn minder effectief dan inhalatiecorticosteroïden in stap 2 van de behandeling en in de stappen 2 en 3 zijn ze minder effectief in combinatie met inhalatiecorticosteroïden dan de combinatie van inhalatiecorticosteroïden met langwerkende bèta-2-mimetica.

De hier besproken publicaties stellen deze aanbevelingen niet in vraag.

Merknamen

• montelukast: Montelukast Apotex®, Montelukast EG®, Montelukast Eurogenerics®, Montelukast Kirka®, Montelukast Sandoz®, Montelukast Teva®, Singulair®

Referenties 

1. Chevalier P. Montelukast voor een acute astma-aanval bij kinderen? Minerva bondig 25/11/2010.
2. Todi VK, Lohda R, Kabra SK. Effect of addition of single dose of oral montelukast to standard treatment in acute moderate to severe asthma in children between 5 and 15 years of age: a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Arch Dis Child 2010;95:540-3. DOI: 10.1136/adc.2009.168567
3. Sturtewagen JP. Inhalatiecorticosteroïden of leukotrieenreceptorantagonisten bij persisterend astma? Minerva 2004;3(10):157-9.
4. Ducharme FM. Inhaled glucocorticoids versus leukotriene receptor antagonists as single agent asthma treatment: systematic review of current evidence. BMJ 2003;326:621-5. DOI: 10.1136/bmj.326.7390.621
5. Chauhan BF, Ducharme FM. Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2012, Issue 5. DOI: 10.1002/14651858.CD002314.pub3
6. Kips J. Leukotrieenantagonisten bij chronisch persisterend astma. Minerva 2002;31(6):316-9.
7. Robinson DS, Campbell D, Barnes PJ. Addition of leukotriene antagonists to therapy in chronic persistent asthma: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet 2001;357:2007-11. DOI: 10.1016/S0140-6736(00)05113-8
8. Chauhan BF, Jeyaraman MM, Singh Mann A, et al. Addition of anti-leukotriene agents to inhaled corticosteroids for adults and adolescents with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev 2017, Issue 3. DOI: 10.1002/14651858.CD010347.pub2
9. Kegels E. Montelukast vs salmeterol toegevoegd aan fluticason bij matig persisterend astma. Minerva 2004;3(10):155-7.
10. Bjermer LF, Bisgaard H, Bousquet J, et al. Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults: one year, double blind, randomised, comparative trial. BMJ 2003;327:891-901. DOI: 10.1136/bmj.327.7420.891
11. Chevalier P. Langwerkende beta-2-mimetica versus leukotrieenantagonisten toegevoegd aan inhalatiecorticosteroïden bij chronisch astma. Minerva 2007;6(7):104-5.
12. Ducharme FM, Lasserson TJ, Cates CJ. Long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes as add-on therapy to inhaled corticosteroids for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2006, Issue 4. DOI: 10.1002/14651858.CD003137.pub3
13. Chauhan BF, Ducharme FM. Addition to inhaled corticosteroids of long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2014, Issue 1. DOI: 10.1002/14651858.CD003137.pub5
14. Global Strategy for asthma management and prevention. GINA report 2018. (www.ginasthma.org)