We hebben het in Minerva al vaker gehad over de ongewenste effecten van chronisch benzodiazepinegebruik. Zo hadden we het over de nadelige gevolgen van benzodiazepines in het verkeer (1,2), over de associatie tussen chronisch gebruik van benzodiazepines en heupfracturen bij bejaarden (3,4) en een verhoogd risico van vallen en cognitieve stoornissen bij 60-plussers (5,6).

In het Deense nationale patiëntenregister identificeerde men 235 465 patiënten ouder dan 20 jaar die tussen 1996 en 2015 voor het eerst een ziekenhuiscontact hadden wegens een affectieve stoornis. In dit cohort volgde men de incidentie van een diagnose van dementie bij ontslag uit een ziekenhuis (op basis van het Deense psychiatrische en het nationale patiëntenregister) of het voorschrijven van een cholinesterase-inhibitor (op basis van het Deense nationale voorschriftenregister) op tot 2016 (7). Zich baserend op het Deense nationale voorschriftenregister zocht men ook naar informatie over het gebruik van benzodiazepines, Z-geneesmiddelen en andere anxiolytica. In totaal registreerde men voor 75,9% (n=171 287) van de patiënten met een affectieve stoornis gebruik van benzodiazepines of Z-geneesmiddelen. Tijdens een mediane follow-up van 6,1 jaar (IQR 2,7-11) kregen 9 776 (4,2%) patiënten de diagnose van dementie. Met een Cox proportional hazards model waarbij men corrigeerde voor depressiesubtype, jaar van diagnose, alcohol- en middelenmisbruik, diabetes of cardiovasculaire ziekte, voorschrijven van antipsychotica en antidepressiva, opleidingsniveau, geslacht, leeftijd en burgerlijke status kon men geen verband aantonen tussen het gebruik van benzodiazepines of Z-geneesmiddelen en een diagnose van dementie. Het cohortonderzoek werd aangevuld met een nested case-control onderzoek waarbij men 9 776 patiënten met dementie (cases) matchte met 39 104 personen van dezelfde leeftijd zonder dementie (controles). In een conditionele logistische regressieanalyse zag men een zwak verband tussen het ontstaan van dementie en het cumulatief (aantal getelde voorschriften van 1995 tot 2 jaar vóór de indexdatum) laagste gebruik van benzodiazepines of Z-geneesmiddelen in vergelijking met geen gebruik van benzodiazepines (OR 1,08 met 95% BI van 1,01 tot 1,15). Patiënten met het hoogste gebruik hadden in vergelijking met patiënten zonder gebruik een lagere kans op het ontwikkelen van dementie (OR 0,83 met 95% BI van 0,77 tot 0,88).

De resultaten van eerdere studies over het verband tussen benzodiazepinegebruik en dementie waren niet consistent. Sommige studies toonden aan dat benzodiazepinegebruik een risicofactor is voor het ontwikkelen van dementie (8,9), terwijl andere studies geen verband konden aantonen (10,11). In een recente meta-analyse rapporteerden de auteurs een 38% hoger risico van dementie bij gebruikers van benzodiazepines. De heterogeniteit van de geïncludeerde studies was echter hoog (98%) en de breedte van het 95% betrouwbaarheidsinterval (tussen 0,58 en 3,25) geeft aan dat het resultaat onzeker is (12). De resultaten van het hier besproken grootschalige cohortonderzoek komen overeen met die van een Zwitserse case-control studie (13) en een cohortstudie uitgevoerd in de Verenigde Staten met behulp van geautomatiseerde apotheekgegevens (14). Ook deze twee studies lieten geen verband zien tussen benzodiazepines of Z-geneesmiddelen en dementie. Als mogelijke verklaring voor de zwakke associatie tussen benzodiazepinegebruik en dementie in deze studies kan men de inconsistente correctie voor confounding voor indicatie aanhalen. De meeste studies corrigeerden wel voor depressie, maar minder dan de helft corrigeerde voor angst, en geen enkele studie corrigeerde voor de ernst van de depressie of voor alcoholmisbruik. Deze correcties zijn wel uitgevoerd in de huidige studie. Een andere sterkte van deze studie is dat de informatie over het gebruik van benzodiazepines, Z-geneesmiddelen en andere anxiolytica verkregen werd uit het landelijk register. Dat verkleint de kans op misclassificatie, alhoewel we niet kunnen uitsluiten dat sommige patiënten die vóór 1995 voorschriften voor benzodiazepines kregen verkeerd zijn geclassificeerd als niet-gebruikers of als nieuwe gebruikers. Een sensitiviteitsanalyse kon selectiebias door exclusie van patiënten met een diagnose van dementie vóór inclusie uitsluiten. Het vastgestelde beschermende effect van een sterk gebruik van benzodiazepines en Z-geneesmiddelen voor de ontwikkeling van dementie kan te wijten zijn aan bias door depletion of susceptibility. De bevinding dat deze geneesmiddelen het risico van dementie niet verhogen kan mogelijk verband houden met hun vermogen om angst en slapeloosheid te verminderen, die beide verband kunnen houden met een verhoogd risico van dementie (15,16). 

Wat zeggen de richtlijnen voor de klinische praktijk?

De plaats van benzodiazepines bij de behandeling van depressie is nog onduidelijk (17,18). Zowel bij angst als bij insomnia wordt langdurig gebruik van benzodiazepines afgeraden (19,20). Het gebruik van benzodiazepines, Z-geneesmiddelen en andere anxiolytica bij oudere volwassenen blijft controversieel, gezien het risico van ongewenste effecten in tegenstelling tot de beperkte effectiviteit (5,6,19). Richtlijnen adviseren een grondige risico-batenanalyse vóór de start van deze geneesmiddelen, naast in de tijd beperkt gebruik en tijdige stopzetting (19,20). Het feit dat de hier besproken studie aantoont dat benzodiazepines en Z-geneesmiddelen het risico van dementie niet verhogen verandert niets aan deze aanbevelingen.

Besluit

Deze correct uitgevoerde grootschalige cohortstudie en nested case-control-studie toont aan dat benzodiazepines niet geassocieerd zijn met de ontwikkeling van dementie. 

Referenties 

1. Declercq T. Benzodiazepines in het verkeer. Minerva 2000;29(3):164-5.
2. Barbone F, McMahon AD, Davey PG, et al. Association of road-traffic accidents with benzodiazepine use. Lancet 1998;352:1331-6. DOI: 10.1016/s0140-6736(98)04087-2
3. Declercq T. Breken bejaarden die benzodiazepines gebruiken vaker hun heup? Minerva 2002;31(3):152-4.
4. Pierfitte C, Macouillard G, Thicoïpe M, et al. Benzodiazepines and hip fractures in elderly people: case-control study. BMJ 2001;322:704-8. DOI: 10.1136/bmj.322.7288.704
5. Declercq T, Habraken H. Sedativa bij bejaarden met insomnia. Minerva 2006;5(7):114-6.
6. Glass J, Lanctôt KL, Herrmann N, et al. Sedative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefits. BMJ 2005;331:1169-73. DOI: 10.1136/bmj.38623.768588.47
7. Osler M, Jørgensen MB, Associations of benzodiazepines, Z-drugs, and other anxiolytics with subsequent dementia in patients with affective disorders: a nationwide cohort and nested case-control study. Am J Psychiatry 2020;177:497-505. DOI: 10.1176/appi.ajp.2019.19030315
8. Gomm W, von Holt K, Thomé F. Regular benzodiazepine and Z-substance use and risk of dementia: an analysis of German claims data. J Alzheimers Dis 2016;54:801-8. DOI: 10.3233/JAD-151006
9. Tapiainen V, Taipale H, Tanskanen A, et al. The risk of Alzheimer’s disease associated with benzodiazepines and related drugs: a nested case-control study. Acta Psychiatr Scand 2018;138:91-100. DOI: 10.1111/acps.12909
10. Lagnaoui R, Tournier M, Moride Y, et al. The risk of cognitive impairment in older community-dwelling women after benzodiazepine use. Age Ageing 2009;38:226-8. DOI: 10.1093/ageing/afn277
11. Imfeld P, Bodmer M, Jick S, Meier C. Benzodiazepine use and risk of developing Alzheimer’s disease or vascular dementia: a case-control analysis. Drug Saf 2015;38:909-19. DOI: 10.1007/s40264-015-0319-3
12. Brandt J, Leong C. Benzodiazepines and Z-drugs: an updated review of major adverse outcomes reported on in epidemiologic research. Drugs R D 2017;17:493-507. DOI: 10.1007/s40268-017-0207-7
13. Biétry FA, Pfeil A, Reich O, et al. Benzodiazepine use and risk of developing Alzheimer’s disease: a case-control study based on Swiss claims data. CNS Drugs 2017;31:245-51. DOI: 10.1007/s40263-016-0404-x
14. Gray SL, Dublin S, Yu O, et al. Benzodiazepine use and risk of incident dementia or cognitive decline: prospective population based study. BMJ 2016;352:i90. DOI: 10.1136/bmj.i90
15. Mortamais M, Abdennour M, Bergua V, et al. Anxiety and 10-year risk of incident dementia-an association shaped by depressive symptoms: results of the Prospective Three-City Study. Front Neurosci 2018;12:248. DOI: 10.3389/fnins.2018.00248
16. Moraes de Almondes K, Vieira Costa M, Malloy-Diniz LF, Satler Diniz  B. Insomnia and risk of dementia in older adults: systematic review and meta-analysis. J Psychiatr Res 2016;77:109-15. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2016.02.021
17. Callens J. Antidepressiva samen met benzodiazepines voorschrijven bij een majeure depressie? Minerva bondig 17/03/2020.
18. Ogawa Y, Takeshima N, Hayasaka Y, et al. Antidepressants plus benzodiazepines for adults with major depression. Cochrane Database Syst Rev 2019, Issue 6. DOI: 10.1002/14651858.CD001026.pub2
19. Slapeloosheid. Ebpracticenet. Duodecim Medical Publications. Laatste update: 24/08/2017. Laatste contextnazicht: 13/04/2019.
20. Angststoornis. Ebpracticenet. Duodecim Medical Publications. Laatste update: 29/09/2011. Laatste contextnazicht: 12/10/2019.