Samenvatting

Achtergrond

Risedronaat is een bisfosfonaat dat werkzaam is gebleken bij de behandeling van de ziekte van Paget en andere metabole botziekten. Het effect hiervan bij postmenopauzale osteoporose is niet eerder onderzocht.

Bestudeerde populatie

Aan deze studie deden 2.458 vrouwen in 110 verschillende Amerikaanse studiecentra mee. Inclusiecriteria waren: niet ouder dan 85 jaar, minstens vijf jaar in menopauze en aanwezigheid van twee of meer radiografisch aangetoonde wervelfracturen. Vrouwen met metabole botaandoeningen of medicatie die van invloed is op het botmetabolisme, werden uitgesloten. De gemiddelde leeftijd van de deelnemende vrouwen was 69 jaar. De gemiddelde T-score geeft aan hoeveel standaard deviaties een waarde afwijkt van het gemiddelde in een gezonde populatie. De T-score van de botdichtheid bijvoorbeeld is de botdichtheid uitgedrukt in het aantal standaarddeviaties dat deze afwijkt van de gemiddelde piekbotmassa die op jongvolwassen leeftijd wordt bereikt. Voor mannen en vrouwen gelden verschillende piekbotmassa’s. Bij ouderen is de T-score meestal een negatief getal dat negatiever wordt naarmate men ouder wordt.">T-score van de lumbale wervelkolom was -2,4 (SD 1,4). De vrouwen hadden gemiddeld meer dan twee wervelfracturen.

Onderzoeksopzet

Gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (RCT).

De vrouwen werden verdeeld in drie onderzoekgroepen: een groep kreeg risedronaat 2,5 mg/dag (n=817), een tweede groep kreeg risedronaat 5 mg/dag (n=821) en een derde groep kreeg dagelijks placebo (n=820) toegediend gedurende drie jaar. Iedereen kreeg 1.000 mg calcium per dag. Vrouwen met lage vitamine-D spiegels (9% van de onderzoekspopulatie) kregen bovendien tot 500 IE cholecalciferol per dag.

Uitkomstmeting

De volgende uitkomsten werden gemeten: de incidentie van nieuwe radiografisch vastgestelde wervelfracturen, de incidentie van op dezelfde wijze bevestigde niet-vertebrale fracturen en de verandering van de botdensiteit ten opzichte van de meting bij aanvang van de studie.

Resultaten

Na een jaar werd de behandeling met risedronaat 2,5 mg/d door amendering van het protocol gestaakt. In de placebogroep voltooide 55% van de vrouwen de studie (drie jaar), in de 5 mg-risedronaatgroep was dit 60%. Door behandeling met risedronaat 5 mg/d werd de cumulatieve incidentie (syn: risico) is de proportie van het aantal personen in een populatie dat binnen een bepaalde tijdsperiode een ziekte ontwikkelt. De cumulatieve incidentie berekent men door het aantal nieuwe gevallen tijdens de onderzoeksperiode te delen door het aantal personen zonder de ziekte in de populatie in het begin van de onderzochte tijdsperiode. Bijvoorbeeld, in een populatie van 10.000 personen worden gedurende één jaar twee nieuwe gevallen van coloncarcinoom vastgesteld; de (cumulatieve) incidentie van coloncarcinoom in deze populatie is dus 2 per 10.000 per jaar. ">cumulatieve incidentie over drie jaar van nieuwe wervelfracturen met 41% (95% BI 18%-58%) gereduceerd ten opzichte van placebo (zie tabel 1). In het eerste jaar was de fractuurincidentie met 65% gereduceerd (95% BI 38%-81%). De cumulatieve incidentie over drie jaar van niet-vertebrale fracturen werd met 39% gereduceerd (95% BI 6%-61%). De botdensiteit was significant verhoogd ten opzichte van placebo, zowel in de lumbale wervelkolom als de femurhals, de trochanter en de schacht van de radius. Er werden geen significante verschillen in het optreden van ongewenste effecten geregistreerd. De auteurs concluderen dat behandeling met risedronaat effectief en veilig is bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose.

Tabel 1: Resultaten van de studie met risedronaat (HARRIS et al., 1999). Cumulatieve incidentie (%) van fracturen in de placebogroep en de risedronaat 5 mg/d groep over een periode van één en drie jaar.

Belangenvermenging/financiering

Deze studie werd gefinancierd door Procter&Gamble Pharmaceuticals en Hoechst Marion Roussel. Twee van de twaalf auteurs zijn werkzaam bij de firma Procter&Gamble Pharmaceuticals.

Bespreking

De bedoeling van de studie is na te gaan of een dagelijkse dosis risedronaat de incidentie van vertebrale en andere fracturen laat dalen bij postmenopauzale vrouwen die reeds een vertebrale fractuur hadden. Tezelfder tijd werd de veiligheid van de behandeling gecontroleerd.

Enkele methodologische bedenkingen

Deze studie is goed opgezet. De vraagstelling suggereert dat het om postmenopauzale vrouwen gaat met een wervelfractuur in de voorgeschiedenis. Men gebruikt echter geen klinische criteria voor inclusie. Vrouwen worden opgenomen in de studie vanaf het ogenblik dat er een vermindering is van de anterior/posterior-hoogte van het wervellichaam met 15%. De blindering werd consequent doorgevoerd en bij de basismeting van placebo- en interventiegroep werden geen verschillen vastgesteld. Uit de exclusiecriteria is duidelijk dat men elke interactie met andere geneesmiddelen die inwerken op de osteogenese, heeft vermeden. Patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-enterale ziekten en gebruiksters van aspirine en NSAID werden wel toegelaten tot de studie. Bij een uitval van 50% had de studie nog een power van 90% om een 40%-risicoreductie van vertebrale fracturen te detecteren.

Bij het kritisch lezen van deze studie doken er toch moeilijkheden op.

- De 2,5 mg/d risedronaat-arm wordt na één jaar gestopt, omdat in deze groep uit parallel onderzoek bleek dat op intermediaire uitkomsten onvoldoende resultaat werd geboekt.

- De nieuwe wervelfracturen die optreden, worden niet opgesplitst in klinische (d.w.z. symptomatische) en radiologische fracturen (d.w.z. 4 mm vermindering van de hoogte van het wervellichaam voor een bestaande fractuur, 15% daling van de anterior/posterior-verhouding van het wervellichaam). Hierdoor is de relevantie voor de huisartspraktijk beperkt.

- Er was een uitval van 45% in de placebogroep en 40% in de experimentele groep. De redenen om de behandeling te stoppen waren voor de twee groepen gelijklopend: gebrek aan interesse, transportproblemen en problemen verbonden aan de leeftijd van de deelneemsters. Ziekte van de partner was hierbij de belangrijkste reden. De Europese studie met een analoge design had eveneens een uitval van 45% in de placebo- en 39% in de risedronaatgroep. In de bespreking wordt hier nauwelijks op ingegaan 1.

- De voorstelling van het cijfermateriaal laat niet toe het verschil te berekenen tussen symptomatische en asymptomatische wervelfacturen.

Tabel 2: Cumulatieve incidentie (%) van fracturen in de Europese Australische risedronaat-studie over een periode van één en drie jaar (REGINSTER et al., 2000) 1 . Niet-vertebrale fracturen: risedronaat versus alendronaat.

Recent werden in een ander tijdschrift de resultaten gepubliceerd van een identiek opgezette studie met risedronaat 1. Deze tweede trial includeerde 1.226 postmenopauzale vrouwen uit 80 centra in Europa (waaronder België) en Australië. Wanneer we de resultaten van de studie van HARRIS et al. vergelijken met de Europese Australische studie van REGINSTER et al. stellen we vast dat de reductie van het aantal niet-vertebrale fracturen in de laatste niet statistisch significant is (zie tabel 2). Alendronaat worstelt met hetzelfde probleem (zie tabel 3). De resultaten van een RCT, waarbij een vergelijkbare groep vrouwen even lang werd behandeld met alendronaat, zijn uiteindelijk veel doorzichtiger en tonen de beperkte klinische effectiviteit van dit product duidelijk aan 2. Het aantal vrouwen dat gedurende drie jaren moet worden behandeld om klinische fracturen te vermijden, is 22. Het verlies van lengte was in de alendronaatgroep 6,1 mm tegen 9,3 mm in de placebogroep. Dit komt neer op een gemiddelde winst van 1 mm per jaar behandeling of 2 cm na twintig jaar behandeling.

Tabel 3: Resultaten van de studie met alendronaat (BLACK et al. ,1996 ) 2 . Incidentie (%) van vrouwen met nieuwe vertebrale fracturen en van vrouwen met ten minste één klinische fractuur over een periode van drie jaar.

Een effect op heupfracturen?

In de studie van HARRIS et al. rapporteert men de niet-vertebrale fracturen als één groep. Dit laat niet toe om de NNT te berekenen voor het voorkomen van bijvoorbeeld specifiek heupfracturen. Nochtans wordt het ruime gebruik van deze medicamenten verantwoord door te wijzen op de exponentiële groei van het aantal osteoporotische heupfracturen. In de studie met alendronaat is de NNT per drie jaar om één heupfractuur te vermijden 91 (zie tabel 3). Een behandeling met alendronaat zou de incidentie van heupfracturen per drie jaar met nauwelijks 10% doen afnemen.

Zeer recent verscheen een andere publicatie over risedronaat waarin het effect van risedronaat op het voorkomen van heupfracturen wordt onderzocht 3. Deze studie bij 5.445 vrouwen boven de 70 jaar met osteoporose werd uitgevoerd in 183 centra verspreid over Noord-Amerika, Europa, Australië en Nieuw-Zeeland (n.v.d.r: mogelijk een subgroepanalyse van de twee eerder gepubliceerde studies met risedronaat, namelijk HARRIS, 1999 en REGINSTER, 2000). Na drie jaar behandeling met risedronaat 5 mg/d of placebo vond men een significant verschil in het optreden van heupfracturen: cumulatieve incidentie in de risedronaatgroep 2,8% vergeleken met 3,9% in de placebogroep (RR 0,7 met 95% BI 0,6-0,9; p=0,02). Wanneer we dit omrekenen naar een NNT, komen we tot hetzelfde resultaat als de alendronaatstudie, een NNT over drie jaar van 91. Met andere woorden: de bisfosfonaten kunnen het aantal heupfracturen bij vrouwen met osteoporose reduceren, maar dit tegen een hoge prijs. In de praktijk komt het erop neer dat je zowat alle vrouwen met osteoporose in je populatie moet motiveren om minstens drie jaar risedronaat te nemen, om in deze groep één heupfractuur minder tegen te komen. Daarbij weten we niet of dit effect ook na drie jaar behandeling nog standhoudt.

Uiteraard hebben de twee perorale bisfosfonaten een gunstig effect op de botdensiteit. Zowel risedronaat als alendronaat hebben weinig nevenwerkingen op voorwaarde dat ze volgens de regels van de kunst worden ingenomen.

Aanbeveling voor de praktijk

De klinische relevantie van een behandeling met risedronaat bij postmenopauzale vrouwen met minstens één radiografische wervelfractuur is nog discutabel. Behandeling met risedronaat kan het aantal nieuwe radiografische wervelfracturen reduceren (NNT 10 tot 20 per drie jaar). Het is echter niet duidelijk of hiermee ook klinische (symptomatische) wervelfracturen worden voorkomen. Er is geen duidelijk preventief effect aangetoond voor niet-vertebrale fracturen. Er zijn geen gegevens bekend over behandeling op langere termijn.

De redactie

1. REGINSTER JY, MINNE HW, SORENSEN OH, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2000;11:83-91.
2. BLACK DM, CUMMINGS SR, KARPF DB, et al. Randomised trial of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996;348:1535-41.
3. MCCLUNG MR, GEUSENS P, M ILLER PD, et al. Effect of risedronate on risk of hip fracture in elderly women. N Engl J Med 2001;344:333-40.