Samenvatting

Achtergrond

Een recente Cochrane-review van 27 studies die verschillende hypericumpreparaten (sint-janskruid) onderzochten, concludeert dat hypericum effectiever is dan placebo bij lichte tot matige depressie. Vergelijkende studies met andere antidepressiva concluderen dat hypericum even effectief is. Deze studies waren echter niet placeboge-controleerd.

Bestudeerde populatie

Patiënten werden geïncludeerd door een getraind panel van achttien huisartsen volgens vastgestelde criteria. In totaal deden 263 patiënten (66 mannen en 197 vrouwen) van 18 tot 65 jaar mee aan het onderzoek (251 in de intention-to-treat analyse). De gemiddelde leeftijd was 47 jaar. Zij voldeden aan de criteria voor de diagnose "matige depressieve episode" volgens ICD-10 (F32.1 en F33.1). Zij hadden een totaalscore van minstens 18 op de 17-item Hamilton depressieschaal en waren volgens de clinical global impressions rating scale (CGI) matig, uitdrukkelijk of ernstig depressief. De duur van de depressie was minstens vier weken met een maximum van twee jaar.

Onderzoeksopzet

Gerandomiseerd, dubbelblind multicenter onderzoek (RCT). De patiënten werden na één week, waarin eventuele medicatie werd stopgezet, aselect ingedeeld in een groep die werd behandeld met hypericumextract (driemaal daags 350 mg), een groep behandeld met imipramine (100 mg per dag in drie doses) en een placebogroep (driemaal daags). Therapietrouw werd bepaald aan de hand van de resterende pillen. Totale studieduur was acht weken.

Uitkomstmeting

Veranderingen op de 17-item Hamilton depressieschaal, de Hamilton angstschaal, de CGI, de Zung self rating depression scale en de SF-36 werden gemeten na één week en na twee, vier, zes en acht weken. Bij het ontbreken van follow-up gegevens na zes of acht weken werd een last observation carried forward analyse toegepast. Gegevens over de veiligheid en bijwerkingen werden eveneens geregistreerd.

Resultaten

In de groep behandeld met hypericum, was de verbetering van de scores op de Hamilton depressieschaal groter dan met placebo en gelijk aan die van de imipramine-groep: gemiddelde verbetering -15,4 (SD 8,1) voor hypericum, -12,1 (SD 7,4) voor placebo en -14,2 (SD 7,3) voor imipramine. Vergelijkbare resultaten werden gevonden op de andere schalen. De lichamelijke gezondheidscomponent van de SF-36 was alleen bij hypericum significant verbeterd ten opzichte van placebo. Bijwerkingen werden gerapporteerd door 22% van de patiënten in de hypericumgroep (0,5-maal per patiënt) en 46% van de imipraminegroep (1,2-maal per patiënt), vergeleken met 19% in de placebogroep (0,6 maal per patiënt). De meest voorkomende bijwerking gemeld in de hypericumgroep, was misselijkheid (8% met 95% BI 3,3-14,3). De auteurs concluderen dat in de behandeling van matige depressie hypericum in een gemiddelde dosering van 350 mg driemaal daags effectiever was dan placebo en minstens even effectief was als imipramine (100 mg daags).

Tabel: Verandering van de depressiescores tussen het begin en het einde van de studie (week 8); verschillen tussen de groepen (95% BI). Voor de Hamilton schalen en de Zung schaal duidt een negatief getal op betere effectiviteit van de eerste behandeling; voor de CGI en SF-36 duidt een positief getal op betere effectiviteit van de eerste behandeling.

Belangenvermenging/onderzoeksfinanciering

De tweede auteur is werkzaam bij Steiner Arzneimittel, Berlin.

Bespreking

Samenstelling van het preparaat

sIn deze studie werd gebruikgemaakt van een preparaat dat gestandaardiseerd was voor twee groepen substanties van de plant (namelijk hypericin/pseudohypericin en hyperforin). Op te merken is dat het totaalextract veel actiever wordt dan de hypericine alleen 1. De verschillende componenten en hun onderlinge interactie blijken de neurotransmissie te beïnvloeden zowel van serotonine, dopamine als epinefrine. Voor de verhoogde benutting van licht en de invloed op de serotonine-melatonine verhouding staan de hypericines in; voor de MAO-remming vooral de flavonoïden. Op de benzodiazepinereceptoren werkt het amentoflavone. Van andere inhoudsstoffen zijn buiten de neuroaffectieve werking effecten beschreven op vertering, diurese, inotropie, huidregeneratie benevens antivirale eigenschappen.

Het voorkomen van een heel spectrum aan actieve bestanddelen vormt een belangrijke hinderpaal voor klinisch onderzoek met planten. Niet alleen verschilt het totaalextract van de fracties, zelfs gestandaardiseerde preparaten kunnen verschillen in werking.

De onderzoekspopulatie

De onderzochte populatie bestond in deze studie voor drievierde uit vrouwen: uit de analyse valt niet op te maken of de vrouwelijke patiënten andere resultaten boeken dan de mannelijke. Bij gebruik van een preparaat als sint-janskruid zou dit onderscheid echter belangrijk kunnen zijn. De totale plant bevat naast de hypericines andere stoffen zoals fytosterinen die tussenkomen in de neuro-endocrine as.

In de classificatie werden twee subgroepen behouden: die met "matige episode van depressie " en "recidiverende matige depressie". Indien hierbij de keuze valt op sint-janskruid, zou dit des te meer voor andere indicaties gelden zoals postnatale en seizoensgebonden depressie. Het is onduidelijk of deze in de onderzochte populatie geïncludeerd waren. Men kan met sint-janskruid namelijk verschillende therapeutische resultaten verwachten naar gelang het seizoen waarin het wordt gebruikt. Omwille van de therapietrouw, de vermoedelijke veiligheid en de tolerantie ligt interesse voor sint-janskruid voor de hand voor de leeftijdsgroepen onder de 18 jaar en bij 65-plussers die in deze studie werden uitgesloten.

Dosering

De drie gegeven doses werden verdeeld over de dag. De werking op melatonine en slaap-EEG-studies suggereren echter dat toediening bij voorkeur ‘s ochtends gebeurt. Het beschreven gunstig effect op de slaap zou niet door sedatie ontstaan.

De duur van de behandeling was in de studie acht weken. Een studie met langere looptijd, bijvoorbeeld zes maanden, is wenselijk in verband met het herstel van de neurotransmissie en van de biologische evenwichten om een duurzaam terugdringen van het risico op redicieven te bekomen.

De meer dan vijf verschillende specialiteiten in ons land bestaan uit totaalextract (in mg) en zijn gestandaardiseerd op één component, namelijk hypericine (in microgram). We treffen zeer verscheidene doses aan van 300, 400, 825 en 900 microgram. Bij de meest aanbevolen dagdosis is de kostprijs per dag voor de patiënt 15 tot 30 BEF.

Veiligheid

Een belangrijk veiligheidsprobleem met hypericum werd gemeld door het departement van alternatieve geneeskunde van de universiteit van Exeter 2. In een commentaar op de studie van PHILIPP geeft ERNST een overzicht van acht gevallen uit de literatuur waar sint-janskruid leidt tot een verminderde activiteit van comedicatie. Vermeld worden theofylline, ciclosporine, warfarine, fenprocoumon, digoxine en de ethinyloestradiol/ desogestrel combinaties. Telkens gaat het over preparaten met een hoge enzymatische inductie van cytochroom P450 2-4. Met SSRI-preparaten werd dan weer bij vijf oudere patiënten een niet ongevaarlijke serotonine-intoxicatie beschreven. De interactie van sint-janskruid met sertraline (niet alle SSRI’s hebben hoge enzyminductie) leidde tot een symptomencomplex met verwardheid, tremor, hoofd- en spierpijnen met onrust.

Concluderend

Globaal kan men stellen dat sint-janskruid mogelijk een therapeutische aanwinst is voor de groeiende populatie patiënten met stemmingsstoornissen in de eerste lijn 5. Dit vereist dat de huisarts niet alleen thuis is in de verschillende varianten van depressiviteit, maar ook inzicht verwerft in de specifieke activiteiten en interacties van sint-janskruid. Deze waarschuwing kan aan de conclusies worden toegevoegd en geldt, gezien de enorme populariteit van dit kruid, voor het hele medisch corps. Over de veiligheid in verband met alcohol, rijvaardigheid, over invloeden op libido, slaap en eetlust, en over het gebruik bij zwangerschap en borstvoeding bestaan onvoldoende gegevens. Verdere studies zijn nodig waarbij sint-janskruid wordt vergeleken met moderne antidepressiva, bij specifieke subgroepen, over langere termijn en met preparaten van verschillende samenstelling, dosis en toedieningswijze.

De overheid dient in het licht van de groeiende gegevens over effectiviteit en (on)veiligheid van sint-janskruid de houding te herzien met betrekking tot de minimale registratie van dit product (slechts voor één preparaat werd volledige registratie aangevraagd). De studie van de geneeskrachtige planten blijft marginaal, zowel farmacognostisch als klinisch, hoewel 40% van de geregistreerde geneesmiddelen in ons land chemische stoffen bevat die geïsoleerd werden uit planten. Voor de erkenning van totale plantenextracten blijft men pendelen tussen "farmaceutica" en "voedingssupplementen", zodat toetsing als geneesmiddel uitblijft.

Aanbeveling voor de praktijk

Op basis van deze studie en ondersteund door drie meta-analyses 6-8 kunnen we stellen dat hypericum perforatum (sint-janskruid) effectiever is dan placebo bij mineure depressie. De plaats van dit product bij de aanpak van mineure depressie door de huisarts is echter nog onvoldoende duidelijk. Er zijn nog te weinig studies bij representatieve groepen met een standaarddosis en er is nog onvoldoende zicht op de bijwerkingen en de risicogroepen.

De redactie.

1. LAEKEMAN G. Sint-janskruid: tussen neerslachtigheid en depressie. Neuron 1998;3:233-6.
2. ERNST E. Second thoughts about safety of St John’s wort. Lancet 1999;354:2014-5.
3. Interacties tussen sint-janskruid (hypericum perforatum) en bepaalde geneesmiddelen. Folia Pharmacotherapeutica 2000;27:23.
4. Geneesmiddeleninteracties met sint-janskruid. Geneesmiddelenbulletin 2000;34:48-9.
5. LINDE K, BERNER M. Commentary: has hypericum found its place in antidepressant treatment? BMJ 1999;319:1539.
6. GEDDES J. Depressive disorders. Clinical Evidence 1999;2:345-62.
7. LINDE K, MULROW CD. St John’s wort for depression (Cochrane review). In: The Cochrane Library Issue 4, 1999. Oxford: Update Software.
8. GASTER B, HOLROYD J. St John’s wort for depression: A systematic review. Arch Intern Med 2000;160:152-6.