Samenvatting

Achtergrond

Klinische studies hebben aangetoond dat cholesterolverlagende therapie het risico op cardiovasculaire incidenten vermindert bij patiënten met coronaire aandoeningen en hoge LDL-cholesterolwaarden. Zo’n 20-30% van de patiënten met coronaire pathologie heeft echter geen verhoogde LDL-waarden, maar wel lage HDL-cholesterolwaarden. Deze studie, de "Veterans Affairs Cooperative Studies Program High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial (VAHIT)" die in 1991 startte, onderzoekt de hypothese dat het verhogen van HDL-cholesterolwaarden en het verlagen van triglyceridenwaarden de incidentie van coronaire incidenten kan verminderen bij mannen met coronaire hartziekten.

Bestudeerde populatie

Mannen (militairen en ex-militairen) werden gerekruteerd in twintig "Veterans Affairs medical centers" in de Verenigde Staten. Inclusiecriteria waren: gedocumenteerde coronaire aandoeningen, niet ouder dan 74 jaar, HDL-cholesterol £ 40 mg/dl (1,0 mmol/L), LDL-cholesterol £ 140 mg/dl (3,6 mmol/L) en triglyceriden £ 300 mg/dl (3,4 mmol/L).

PTCA: percutane transluminale coronaire angioplastiek

CABG: coronaire arteriële bypass graft

Tabel 1: Beschrijving van de patiënten in de placebogroep en de interventiegroep van de VAHIT studie.

Onderzoeksopzet      

Multicenter, gerandomiseerd dubbelblind interventieonderzoek.

In de eerste vier jaar van de studie kregen de patiënten in de interventiegroep 1.200 mg slow-release gemfibrozil toegediend. Na het stopzetten van de productie van de slow-release vorm werd overgegaan tot tweemaal daags gemfibrozil 600 mg. De patiënten werden iedere drie maanden gezien door de onderzoekscoördinator. Dieet en lichaamsbeweging werden bij elke consultatie besproken. Serumlipiden werden bij aanvang, na zes maanden en daarna jaarlijks bepaald. De variabele in een populatie op verschillende manieren beschrijven: als gemiddelde, mediaan of modus. Het gemiddelde wordt berekend door de som van alle gemeten waarden te delen door het aantal waarnemingen. De mediaan is de middelste waarde wanneer alle waarnemingen worden gerangschikt van laag naar hoog. De mediaan verdeelt alle waarnemingen in twee delen die elk 50% van de waarnemingen bevatten. De modus is de meest voorkomende waarneming. Bij een normaalverdeling (Gauss curve) zijn gemiddelde, mediaan en modus gelijk.">mediane duur van follow-up was 5,1 jaar. Analyse werd uitgevoerd volgens het intention-to-treat principe.

Uitkomstmeting

Primaire uitkomstmaat was de totale incidentie van niet-fataal myocardinfarct of dood door coronaire hartziekten (waaronder plotse dood, dood door myocardinfarct, dood door hartfalen en dood als complicatie van invasieve hartprocedures). Secundaire uitkomsten waren: totaal overlijden (alle oorzaken), CVA, TIA, revascularisatieprocedures, carotis endarterectomie en hospitalisatie voor onstabiele angina pectoris of hartfalen.

Resultaten

Een niet-fataal myocardinfarct of dood door coronaire hartziekten trad op bij 275 patiënten in de placebogroep (21,7%), vergeleken met 219 in de interventiegroep (17,3%). Het absolute risicoverschil bedroeg 4,4% en de relatieve risicoreductie was 22%. Er trad een relatieve risicoreductie van 24% op voor de samengestelde uitkomst "dood door coronaire hartziekten, niet-fataal myocardinfarct en CVA". Er waren geen significante verschillen in het voorkomen van revascularisatie, hospitalisatie voor onstabiele angina pectoris, dood door alle oorzaken en kanker. De uitkomsten zijn weergegeven in tabel 2. De uitval gedurende de duur van de studie was 29,9%.

CHZ: coronaire hartziekten

AMI: acuut myocardinfarct

*: niet-significant

Tabel 2: Uitkomsten van de VAHIT-studie.

Bespreking

Gemfibrozil is een fibraat dat in de Helsinki Heart Study gebruikt is om het effect van fibraten bij primaire preventie van hart- en vaatziekten uit te testen 1,2. De in deze studie gebruikte dosering is dezelfde als in de Helsinki Heart Study. Vijf RCT’s hebben ondertussen het effect van statines binnen het kader van zowel primaire als secundaire preventie onderzocht. Even leek het dat de fibraten bedolven zouden raken onder de vloedgolf van feitenmateriaal, aangebracht door de statinestudies. Deze studie is de eerste RCT die een fibraat uittest binnen het kader van secundaire preventie van hart- en vaatziekten.

De onderzoekers waren bij de start van de studie zeker op de hoogte van de lopende studies. Ze zijn dus op zoek gegaan naar het segment van patiënten dat in de lopende studies ondervertegenwoordigd was of zelfs uitgesloten. Dit was de groep met een laag LDL-cholesterol (£ 140 mg/dl of 3,6 mmol/L) en een laag HDL-cholesterol (£ 40 mg/dl of 1,0 mmol/L). Twintig tot dertig procent van de patiënten met coronair hartlijden zou binnen deze categorie vallen. Of dit segment van de patiëntenpopulatie zo sterk ondervertegenwoordigd is in de andere studies, lijkt niet helemaal correct. Ongeveer een derde van de patiënten van de CARE- en de LIPID-studies voldoen aan de criteria van de VAHIT-studie wat LDL- en HDL-cholesterolwaarden betreft. Wat de waarden van triglyceriden betreft, is er nauwelijks verschil met de patiënten van de CARE-studie en is er voor een derde overlapping met de LIPID-studie (zie tabel 3 en 4).

P = Placebo, I = Interventie

Tabel 3: Vergelijking van de serumwaarden van lipiden tussen de verschillende studies over secundaire preventie.

P = Placebo, I = Interventie

Tabel 4: Verhouding van de verschillende cholesterolwaarden in de LIPID- en CARE-studies ten opzichte van de waarden in de VAHIT-studie.

De globale sterfte wordt door de behandeling niet beïnvloed. Bij het bekijken van de uitkomsten stelt men vast dat enkel de sterfte door coronair hartlijden samen met acuut myocardinfarct en acuut myocardinfarct afzonderlijk, de drempel halen van de statistische significantie. Wanneer men het number needed to treat geeft aan hoeveel personen moeten worden behandeld gedurende de bestudeerde termijn om één extra geval van een bepaalde ziekte te genezen of te voorkomen. NNT = 1 / ARR(%) * 100">NNT neemt als maat voor de klinische relevantie, dan is deze zeker vergelijkbaar met de uitkomsten van de andere studies in secundaire preventie van coronair hartlijden bij patiënten met lipidenstoornissen. De indrukwekkende RRR van 59% voor TIA ’s is statistisch significant maar moeilijk objectiveerbaar. Terwijl het effect op CVA hier statistisch niet significant is, haalt dit effect wel de drempel van statistische significantie in de LIPID-studie en bij de 65-plussers in de CARE-studie.

Zowel in de placebo- als in de interventiegroep onderbrak 24% van de patiënten hun behandeling. De belangrijkste bijwerking van gemfibrozil is dyspepsie. Ziekten van de galwegen waren even frequent in de twee groepen.

Het effect van gemfibrozil op eindpunt of uitkomst genoemd. Naar gelang de aard van het gekozen eindpunt kan men een onderscheid maken in harde eindpunten, zoals dood of aangetoonde morbiditeit, en intermediaire (of surrogaat) eindpunten. De intermediaire eindpunten zijn afgeleide parameters, die meestal alleen indirect samenhangen met harde eindpunten. De serumlipidenwaarden bijvoorbeeld kunnen beschouwd worden als intermediaire eindpunten in onderzoek naar het effect van medicatie waarbij cardiovasculair overlijden een harde uitkomst is. Wanneer er geen directe relatie is aangetoond tussen het intermediaire eindpunt en relevante harde eindpunten, is de waarde van studies die slechts intermediaire eindpunten weergeven zeer beperkt.">intermediaire eindpunten is eerder beperkt (totaal cholesterol 4% verlaagd, HDL 6% en triglyceriden 31%) in vergelijking met de statines. De resultaten voor sommige klinische eindpunten zijn bijna vergelijkbaar. Gemfibrozil is naast een relatief veilig ook een relatief goedkoop medicament en dit biedt stof tot nadenken.

Tabel 5: Vergelijking van het risico in de placebogroep voor de belangrijkste uitkomstmaten van de VAHIT-, LIPID- en CARE-studies en de verhouding (ratio) van deze uitkomst tot die van de CARE- studie.

Merkwaardig is dat hoewel het totaal cholesterol en het LDL in deze onderzoeksgroep lager is dan de vooropgestelde waarden in de meeste richtlijnen, het risico op cardiovasculaire pathologie hoger is (85% voor totale sterfte en 64% voor sterfte als gevolg van coronair hartlijden en niet-fataal hartinfarct) dan in de populatie van de LIPID- en de CARE-studies. Een mogelijke verklaring hiervoor is het verschil in samenstelling van de onderzoekspopulatie: het waren allemaal mannen, gemiddeld waren ze vijf jaar ouder en er waren 10% meer diabetespatiënten bij. Dit alles maakt vergelijken zeer moeilijk. De studie toont wel aan dat het lipidenprofiel geen goede maatstaaf is voor het inschatten van het cardiovasculaire risico.

Aanbeveling voor de praktijk

Bij patiënten met een LDL <130 mg/dl en een laag HDL-cholesterol kan binnen het kader van secundaire preventie een behandeling met gemfibrozil 600 mg tweemaal daags worden gestart. Het product is nu echter niet meer verkrijgbaar op de Belgische markt.

De redactie

1. Frick HM, Ello O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. N Engl J Med 1987; 317: 1237-45.
2. Manninen V, Elo MO, Frick MH, et al. Lipid alteration and decline in the incidence of coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. Jama 1988; 260: 641-51.
3. The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) study group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-57.
4. Lewis SJ, Moye La, Sacks FM, et al. Effect of Pravastatin on cardiovascular events in older patients with myocardial infarction and cholesterol levels in the average range. Results of the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Trial. Ann Intern Med 1998; 129: 681-9.
5. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001-9.