Samenvatting

Achtergrond

Naar schatting heeft 20-40% van de bevolking dyspeptische klachten. In de meeste gevallen kan geen ulcus worden aangetoond. Helicobacter-infectie lijkt vaker voor te komen bij patiënten met dyspepsie, maar het is niet duidelijk of de klachten door de infectie worden veroorzaakt. Drie studies onderzoeken het effect van H. pylori-eradicatie op de klachten van patiënten met functionele dyspepsie.

Bestudeerde populatie

In totaal werden 318 patiënten met dyspeptische klachten die ten minste vier maanden duurden, zonder ulcus en met een aangetoonde Helicobacter pylori-infectie, in de studie opgenomen. Dyspepsie was gedefinieerd als intermitterende of voortdurende pijn of ongemak in de bovenbuik, zuurbranden, misselijkheid of een vol gevoel na de maaltijd. Exclusiecriteria waren: peptisch ulcus in de voorgeschiedenis, endoscopisch aangetoonde oesofagitis, NSAID-gebruik, status na maagresectie, zwangerschap, H. pylori-eradicatiebehandeling in de voorgeschiedenis.

Gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek

De ingesloten patiënten werden aselect verdeeld over twee groepen. De interventiegroep (160 patiënten) werd gedurende twee weken behandeld met 20 mg omeprazol bid (Losec®), 500 mg amoxicilline tid (of 500 mg tetracycline tid in geval van allergie) en 400 mg metronidazol tid. De controlegroep (158 patiënten) kreeg omeprazol met placebo-antibiotica. Vier weken na het beëindigen van de behandeling en één jaar later werd een ademtest uitgevoerd en gevraagd naar bijwerkingen van de behandeling. Gedurende de follow-up waren onderzoekers en patiënten niet op de hoogte van de toegewezen behandeling. Statistische analyse werd gedaan volgens het "intention to treat" - principe.

Uitkomstmeting

Belangrijkste uitkomstmaat was het verdwijnen van de symptomen, gedefinieerd als een score 0 of 1 op de Glasgow Dyspepsia Severity Score in de voorafgaande zes maanden. Kwaliteit van leven werd gemeten met de SF-36.

Resultaten

Resultaten van 308 patiënten (97%) konden na een jaar worden geanalyseerd. Een maand na de behandeling hadden 132 van de 150 patiënten in de interventiegroep (88%) een negatieve ureum ademtest voor H. pylori, vergeleken met 7 van de 152 (5%) in de controlegroep. Eén jaar later waren de dyspeptische klachten verdwenen bij 21% (33 van de 154) van de patiënten in de interventiegroep en bij 7% (11 van de 154) in de controlegroep (absoluut verschil 14%; 95% BI 7-22; p<0,001). In de interventiegroep hadden patiënten die gedurende vijf jaar of minder dyspeptische klachten hadden, meer baat bij de behandeling dan patiënten die langer dan vijf jaar klachten hadden (respectievelijk 27% versus 12%; p=0,03). De auteurs concluderen dat behandeling met de combinatie omeprazol en antibiotica vaker dyspeptische klachten doet verdwijnen dan behandeling met omeprazol alleen.

Bestudeerde populatie

Driehonderdachtentwintig patiënten met dyspeptische klachten, gedefinieerd als matige of ernstige pijn of ongemak in de bovenbuik gedurende ten minste zes maanden voorafgaand aan het onderzoek, werden in de studie opgenomen. Exclusiecriteria waren: ulcus pepticum of gastro-oesofageale reflux in de voorgeschiedenis, of abnormale bevindingen bij endoscopie. De mate van pijn of ongemak werd vastgesteld met behulp van een gevalideerde zevenpunt-ordinale schaal van antwoorden op een vraag, waarbij de antwoorden in een hiërarchische volgorde zijn gerangschikt. Bijvoorbeeld: altijd/dikwijls/zelden/nooit">Likertschaal (score 0 voor geen pijn tot score 6 voor zeer ernstige pijn). Alleen patiënten met score 3 tot 6 werden geïncludeerd.

Onderzoeksopzet

Gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd multicenter onderzoek. De patiënten werden aselect ingedeeld in twee groepen. De interventiegroep (n=164) werd gedurende zeven dagen behandeld met 20 mg omeprazol bid, 1000 mg amoxicilline bid, 500 mg clarithromycine bid. De controlegroep (n=164) kreeg zeven dagen 20 mg omeprazol bid en placebo-antibiotica toegediend. Follow-up vond plaats één week en één, drie, zes, negen en twaalf maanden na het beëindigen van de behandeling. Bij aanvang en na drie en twaalf maanden werd een ureum ademtest en een endoscopie met biopsie uitgevoerd. Onderzoekers noch patiënten waren op de hoogte van de toegewezen behandeling. Analyse werd uitgevoerd volgens het "intention to treat"- principe en per protocol.

Uitkomstmeting

Een succesvolle behandeling was gedefinieerd als afwezigheid van dyspeptische klachten of slechts minimale klachten in de zeven dagen voorafgaand aan het follow-up contact na twaalf maanden. Kwaliteit van leven werd gemeten met de Gastrointestinal Symptom Rating Scale en de Psychological General Well-Being Index.

Resultaten

De behandeling was geslaagd bij 27,4% van de patiënten in de interventiegroep en 20,7% in de controlegroep (absoluut verschil 6,7%; 95%BI –2,6 tot 16,0; p=0,17). Na twaalf maanden was de gastritis (vastgesteld met behulp van een biopsie) genezen bij 75% in de interventiegroep vergeleken met 3% in de controlegroep (p<0,001). De ureum ademtest voor H. pylori was negatief bij respectievelijk 79% en 2%. In de interventiegroep was het percentage geslaagde behandelingen even groot bij patiënten met persisterende H. pylori-infectie (26%) als bij patiënten bij wie de bacterie was geëradiceerd (31%). Er waren tussen de groepen geen significante verschillen in "kwaliteit van leven"- scores na behandeling. De auteurs concluderen dat bij patiënten met functionele dyspepsie eradicatie van H. pylori de klachten waarschijnlijk niet doet afnemen.

Bestudeerde populatie

In totaal deden 278 patiënten met dyspeptische klachten mee aan het onderzoek. Zij werden gerekruteerd in veertig (voornamelijk tweedelijns) centra in Australië, Nieuw Zeeland en negen Europese landen. Dyspepsie was gedefinieerd als pijn of ongemak in de bovenbuik. Inclusiecriteria waren: volwassenen met klachten gedurende ten minste drie maanden, normale bevindingen bij endoscopie en een positieve screeningtest (Helisal) voor H. pylori. Exclusiecriteria waren: oesofagitis, Barrett’s oesofagus, een recent of in de voorgeschiedenis aangetoond maag of duodenum ulcus, duodenum erosies, meer dan vijf maagerosies, gastro-oesofageale reflux, maligniteit of alarmsymptomen.

Ondezoeksopzet

Gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd multicenter onderzoek. Aselect kregen 135 patiënten een behandeling toegewezen met 20 mg omeprazol bid, 1000 mg amoxicilline bid, 500 mg clarithromycine bid gedurende één week. De controlegroep (143 patiënten) kreeg uitsluitend placebo toegediend. Follow-up vond plaats één, zes, negen en twaalf maanden na het beëindigen van de behandeling. Onderzoekers noch patiënten waren op de hoogte van de toegewezen behandeling. Analyse werd gedaan volgens het "intention to treat"-principe.

Uitkomst meting

Primaire uitkomstmaat was de ernst van de dyspeptische klachten door de patiënt geregistreerd op een zevenpunt-Likertschaal (score 0 voor afwezigheid van klachten en score 6 voor zeer ernstige klachten). Een geslaagde behandeling was gedefinieerd als score 0 of 1 na 12 maanden. Kwaliteit van leven werd gemeten met de Gastrointestinal Symptom Rating Scale en de Psychological General Well-Being Index .

Resultaten

Eradicatie van H. pylori was geslaagd bij 85% (n=113) in de interventiegroep en bij 4% (n=6) in de placebogroep. Bij follow-up na twaalf maanden waren in beide groepen bij evenveel patiënten de symptomen verdwenen: bij 24% (95%BI 17-32%) in de interventiegroep vergeleken met 22% (95%BI 15-30%) in de controlegroep. Er was evenmin verschil in uitkomst tussen patiënten bij wie de ademtest voor H. pylori negatief was (29%) en patiënten met persisterende H. pylori-infectie (28%). Bij analyse van de beide groepen als geheel vond men een significant verband tussen het slagen van de behandeling en de gastritis-score, gebaseerd op een biopsie na twaalf maanden. Van de patiënten met geen of milde gastritis was bij 32% (41/127) de behandeling geslaagd, vergeleken met 17% (21/123) van degenen met een matige of ernstige gastritis (p=0,008). De auteurs concluderen dat zij geen overtuigend bewijs vonden dat eradicatie van H. pyloriklachten van functionele dyspepsie na twaalf maanden vermindert.

Bespreking

Het gaat om drie multicenter trials naar de effectiviteit van behandeling van H. pylori bij functionele dyspepsie. Twee trials werden tegelijkertijd in de New England Journal of Medicine (24 december 1998) gepubliceerd. De eerste daarvan (Mc COLL et al.) is gefinancierd door de UK Medical Research Council en volledig in Engeland uitgevoerd; de tweede (BLUM et al.) is gefinancierd door Astra (tegenwoordig AstraZeneca) en, geïnitieerd in Zwitserland, uitgevoerd in meerdere landen aan beide zijden van de Atlantische Oceaan. Beide behandelen de vraag naar effectiviteit van behandeling van H. pylori bij personen met maagklachten (dyspepsie) zonder peptisch ulcus. Enkele maanden later verscheen nog de derde multicenter trial over eradicatie van H. pylori bij functionele dyspepsie (TALLEY et al.), die eveneens in meerdere landen werd uitgevoerd en gefinancierd door Astra Hassle. Elk van deze onderzoeken vond plaats in een populatie met een omvang van enkele honderden patiënten.

Methodologisch is op geen van de onderzoeken ernstige kritiek. Hoewel alleen TALLEY er expliciet melding van maakt dat de onderzochte patiënten in de trial uit "predominantly secondary care" afkomstig zijn, geldt ook voor de eerste twee trials in NEJM dat ze niet plaatsvonden in een huisartsenpopulatie. Dat heeft te maken met de gehanteerde definitie van "functional dyspepsia": bij de ingesloten patiënten is bij endoscopie geen belangrijke afwijking gevonden, er is slechts sprake van een bewezen infectie met H. pylori en hooguit daarbij passende macroscopische ontstekingsverschijnselen in het maagslijmvlies. Om te kunnen worden geïncludeerd, moesten patiënten dus worden onderzocht met endoscopie. Eigenlijk waren vervolgens alle relevante diagnoses een reden om te worden uitgesloten. Alleen MCCOLL maakt duidelijk hoeveel van de populatie van dyspeptische patiënten in de trial kunnen worden betrokken: ongeveer een derde. In de andere trials is voor de screening al geen sprake meer van een representatief deel van de patiënten met maagklachten die de dokter consulteren. Het is wel opvallend dat juist in het onderzoek van MCCOLL een verschil ten gunste van eradicatie van H. pylori wordt gevonden, in dit geval in vergelijking met behandeling met omeprazol zonder eradicatie. De twee andere onderzoeken melden onvoldoende aanwijzingen voor klachtenreductie ten gevolge van de eradicatiebehandeling.

Over de effectiviteit van behandeling van H. pylori in geval van een peptisch ulcus bestaat geen twijfel (meer), echter over het nut van de behandeling ervan als geen ulcus is aangetoond, heerst twijfel 1,2. De hier besproken trials zijn een zeer welkome aanvulling op het onderzoek naar het nut van eradicatie van H. pylori voor de patiënt met maagklachten.

Aanbeveling voor de praktijk

Zoeken naar H. pylori omwille van eventuele behandeling is alleen zinvol bij een peptisch ulcus en bij een MALT-lymfoom. Bij alle andere bij H. pylori aangetroffen pathologie lijkt sprake van niet-oorzakelijke coïncidentie, zodat behandeling van de bacterie beter achterwege kan blijven. Toekomstig onderzoek zal aannemelijk moeten maken bij welke groepen patiënten eradicatie nog meer zinvol is. Op basis van de hier besproken trials kan men aannemen dat "functionele dyspepsie" in de hier gedefinieerde vorm in ieder geval nog geen algemeen geaccepteerde indicatie voor eradicatie van H.pylori is.

De redactie

1. NUMANS ME. Duiding: "Beleid bij Helicobacter pylori: de stand van zaken". Huisarts Nu (Minerva) 1999;28(2):86-8. Bespreking van: CHIBA N, LAHAIE R, FEDORAK RN, et al. Helicobacter pylori and peptic ulcer disease. Current evidence for management strategies. Can Fam Phys 1998;44:1481-8.
2. BLASER MJ. In a world of black and white, Helicobacter pylori is gray. Ann Int Med 1999;130:695-7.